Quels protocoles proposer en fécondation in vitro ?

Les possibilités de protocoles de stimulations se sont multipliées depuis quelques années et de nombreuses études les ont évaluées en fonction des pathologies de chaque patiente. Les résultats de ces études, parfois contradictoires, nous rappellent que le choix du protocole en fécondation in vitro (FIV) est primordial, car les taux de succès et les risques d’effets secondaires en dépendent.   Quel protocole de première intention proposer aux « bonnes répondeuses » ? Les « bonnes répondeuses » sont les patientes relativement jeunes, de moins de 35 ans, ayant une réserve ovarienne correcte et étant de première ou de seconde tentative. L’étiologie de leur infertilité est masculine, tubaire ou idiopathique. De première intention, le protocole antagoniste semble le mieux adapté. Il diminue de façon significative le nombre de jours de traitement par analogue de la GnRH et par FSH/hMG. Le risque de syndrome d’hyperstimulation est aussi diminué(1,2). La pénibilité des traitements est à prendre en compte, car elle entraîne le risque d’arrêt par les patientes (3). Les études sur les taux de succès entre protocole long et antagoniste sont contradictoires : si la métaanalyse de Kolibianakis et coll. (1) retrouvait une augmentation non significative du taux de grossesses en faveur des protocoles longs, la métaanalyse Cochrane de 2010(2) conclut à la significativité de cette différence toujours en faveur des protocoles longs. Plusieurs raisons peuvent expliquer ces moins bons résultats en protocoles antagonistes : – les antagonistes sont (ou ont été) utilisés en seconde intention, chez les patientes en échec lors de protocoles longs (4) ; – l’application de ces protocoles nécessite une courbe d’apprentissage et les résultats actuels sont meilleurs que ceux du début de la décennie (5). Un autre fait important réside dans la programmation de ces protocoles. Les premières études ont démontré un effet délétère de la pilule comme prétraitement, même si cette dernière permet une harmonisation de la cohorte en début de stimulation( 6,7). La métaanalyse récente de Smulders et coll. (8) ne retrouve pas de différence en termes de grossesse après prétraitement, mais seulement après contraception, avec des doses nécessaires plus importantes et une durée de traitement plus longue, soulignant ainsi l’effet « prolongé » de la pilule lors de la stimulation. La durée du prétraitement est un facteur important, mais le nombre de jours d’arrêt entre la contraception et le début de la stimulation est primordial : un arrêt de 5 jours semble nécessaire pour se rapprocher de la physiologie après la pilule estroprogestative, mais cet arrêt ne doit pas excéder 2 jours après estradiol seul (9). Le prétraitement par valérate d’estradiol, commencé au 25e jour du cycle et prolongé jusqu’au début des menstruations, permettrait de débuter la stimulation au moment désiré, dès l’arrêt du valérate d’estradiol, évitant ainsi les ponctions du week-end (10). Nos habitudes de stimulations sont aussi modifiées, l’introduction de l’antagoniste entraînant une stagnation, voire une chute de l’estradiolémie : il n’est alors pas nécessaire d’augmenter les doses de FSH/hMG (11), ni de rajouter de la LH (12). Les critères de déclenchement sont avant tout échographiques et laissent moins de marge de manoeuvre, contrairement aux protocoles agonistes. Une autre éventualité est une altération de l’endomètre lors des protocoles antagonistes : deux études majeures s’opposent. Si Kolibianakis et coll. (13) retrouvent un avancement plus important de la maturation endométriale, Simon et coll. (14) montrent que les protocoles antagonistes entraînent moins de modifications endométriales que les protocoles longs.   Chez les patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques La conférence de consensus de l’ESHRE (15) confirme que les résultats sont aussi bons en protocoles longs qu’en protocoles antagonistes, avec moins de risque d’hyperstimulation ovarienne après antagoniste. Le drilling ovarien coelioscopique ou la metformine permettent aussi de diminuer les risques d’hyperstimulation de façon significative (16,17). Récemment, une étude randomisée( 18) a confronté les deux protocoles : si les taux de grossesses ne sont pas différents, les doses sont moins importantes, la durée de traitement est moins longue et le taux de syndrome d’hyperstimulation est moindre après protocole antagoniste. L’utilisation de protocoles antagonistes offre aussi la possibilité d’un déclenchement par agoniste de la GnRH, diminuant ainsi le risque d’hyperstimulation. Cette pratique est idéale en cas de déclenchement chez les donneuses d’ovocytes (19), mais nécessite une évaluation plus importante en dehors du don, le soutien lutéal s’avérant de mauvaise qualité lors de ce type de déclenchement (20,21).   Chez les patientes atteintes d’endométriose En cas d’endométriose minime ou légère, une étude randomisée, comparant les agonistes aux antagonistes, ne retrouve pas de différence en termes de grossesse clinique (22). À notre connaissance, aucune étude randomisée n’a été effectuée en cas d’endométriose sévère. Cependant, la plupart des études montrent l’intérêt d’un freinage de l’axe hypothalamohypophysaire pendant une période plus ou moins longue (de 3 à 6 mois) en postopératoire et ce, avant une stimulation selon un protocole long quotidien (23). Si l’on peut craindre une désensibilisation trop forte après utilisation d’agoniste retard, la période de désensibilisation peut être modulée.   Et pour les « mauvaises répondeuses » ? La métaanalyse récente de Pandia et coll. (24) fait le point sur les différents protocoles (agonistes longs ou courts, antagonistes) chez les patientes dites « mauvaises répondeuses » : aucune différence n’a été retrouvée en termes de grossesse selon le protocole utilisé. Les taux d’arrêt de stimulation étaient également identiques entre les protocoles. Une des raisons invoquées de l’absence de conclusion en faveur d’un type de protocole est une définition trop variable de ce groupe de patientes « mauvaises répondeuses » (nombre de follicules matures faible [< 2 ou 5], taux maximal d’estradiol < 660 pg/ml, nombre d’ovocytes en métaphase II < 3 ou < 6, nombres de jours de stimulation ou de doses de FSH nécessaires lors de la stimulation précédente élevés, âge et/ou FSH à J3 élevés). Ces définitions peuvent s’additionner entre elles ! L’ajout de la LH peut améliorer les résultats des grossesses chez ces patientes lorsqu’elles sont suivies en protocole long (25). La GH a fait aussi la preuve d’une certaine efficacité, que ce soit en protocole court ou en protocole long (26,27). Mais les modalités de son utilisation sont très variables, débutant soit en phase lutéale, soit en début de stimulation, les posologies variant entre 4 et 24 UI, quotidiennement ou un jour sur deux. Même si ce traitement améliorerait les taux de naissance vivante et diminuerait les taux d’annulation, il n’a actuellement pas l’AMM dans cette indication. Les patchs de testostérone et le létrozole n’ont pas montré un intérêt particulier dans cette prise en charge (26).   Quelle place pour la stimulation modérée ? Les protocoles « MILD » (stimulation à des doses modérées, débutant au 5e jour du cycle et utilisation d’antagonistes) ne semblent pas diminuer les taux cumulatifs de succès, tout en diminuant les coûts et les doses(28), et donc la pénibilité du traitement. De surcroît, ils amélioreraient la qualité ovocytaire( 29) et altéreraient moins l’endomètre. Néanmoins, ces protocoles comportent un taux non négligeable d’annulations de ponction ovocytaire ou de transferts d’embryons. Peu d’études permettent actuellement de sélectionner le groupe de patientes qui bénéficierait de ce type de protocole (« mauvaises répondeuses » ou, au contraire, patientes à bon pronostic ?).   Quel soutien de la phase lutéale ? Quel que soit le protocole, le soutien lutéal est indispensable (30). La progestérone est aussi efficace que l’hCG, mais comporte moins de risques d’hyperstimulation ovarienne (31). L’ajout d’estradiol n’a pas montré d’efficacité (32). La voie d’administration de la progestérone est soit intramusculaire, soit intravaginale (Zarutskie et coll., 2009), cette dernière étant plus simple avec moins d’effets secondaires. Une seule étude s’est intéressée au moment de l’arrêt de la supplémentation (33) et le préconise dès que le test de grossesse est positif, mais la plupart des centres cliniques continuent de prescrire la progestérone 2 à 6 semaines après un test positif. Quant aux doses, aucune étude ne s’y est intéressée. En pratique, l’ajout de progestérone (200 mg, 2 fois par jour) jusqu’à la présence d’une activité cardiaque à l’échographie (vers 7 semaines d’aménorrhées) nous semble un bon compromis. Depuis peu, quelques équipes ont étudié le soutien par agoniste de la GnRH, que ce soit en protocole long ou antagoniste (34-37) : les premiers résultats sont contradictoires et ne permettent pas de conclure.