Quelles stratégies de prise en charge dans l’infertilité idiopathique en 2008 ?

Une fois l’infertilité explorée et le caractère « inexpliqué » avéré, on proposera à la patiente l’usage du citrate de clomifène  (CC) si celle-ci a moins de 35 ans, puis une stimulation simple monitorée par gonadotrophines avant le recours aux IIU sur cycle stimulé. La FIV ne sera entreprise qu’en cas d’échec des traitements préalables.   Un diagnostic d’exclusion Interroger Lorsqu’un couple désire une grossesse et demeure insatisfait depuis au moins 2 ans malgré des rapports sexuels réguliers et l’absence de toute contraception, un bilan minimal s’impose. Il comprend dans tous les cas un interrogatoire détaillé.   L’âge de la patiente Il représente un facteur pronostique et étiologique indépendant majeur. La diminution de la fertilité féminine avec l’âge est maintenant bien démontrée et le projet toujours plus tardif de maternité des femmes est un réel problème de société. L’âge du partenaire est également corrélé, bien que moins fortement, à la fécondance du sperme.   La durée exacte d’infécondité est le deuxième facteur pronostique essentiel.   La profession (exposition à des toxiques, déplacements) et, par ce biais, la fréquence réelle des rapports sexuels et leur périodicité dans le cycle menstruel.   La consommation de tabac, alcool et toxiques divers, la prise de médicaments au long cours.   Les antécédents médicaux et chirurgicaux de chacun.   Les antécédents gynécologiques et obstétricaux y compris avec un conjoint précédent (fausse couche spontanée et curetages, IVG, grossesse  extra utérine, accouchements et leurs modes).   Régularité et caractéristiques des cycles menstruels.   Torsion et traumatisme testiculaires, cryptorchidie opérée tardivement ou non, paternité avec une autre partenaire.   Explorer À l’issue de cet entretien, un bilan complémentaire de première intention est systématiquement prescrit avec : – une hystérosalpingographie afin de s’assurer de la perméabilité tubaire et de l’intégrité de la cavité utérine ; – une échographie endovaginale à J3 avec compte des follicules antraux qui est un des marqueurs important de la réserve ovarienne ; – des dosages hormonaux à J3 pour une évaluation de la réserve et du fonctionnement ovariens comprenant FSH, LH, estradiol, prolactine, inhibine B ± AMH et androgènes ; – un spermogramme, spermocytogramme, test de migration survie, une spermoculture ; – un test de Hühner pour apprécier la glaire et la survie des spermatozoïdes dans celle-ci. On peut compléter ce bilan par la réalisation de courbes de température sur une période de 2 mois en tenant compte des limites de celles-ci.   Comprendre Si l’anamnèse et les différents examens ne permettent pas de retrouver de facteurs étiologiques évidents, on parle alors d’infertilité « inexpliquée ». Cependant, cette entité regroupe certainement des étiopathogénies très hétérogènes. Ainsi, l’un des premiers facteurs responsables dans ce contexte pourrait être le stress psychosocial féminin à l’origine de phénomènes inhibiteurs sur la GnRH via des neuromédiateurs tels que l’adrénaline, la dopamine et la prolactine (1). De même, ce bilan de base n’explore pas le versant auto-immun qui peut pourtant altérer la capacité de l’embryon à s’implanter. Pour certains, la cœlioscopie devrait également figurer dans la démarche diagnostique obligatoire et ainsi écarter une endométriose pelvienne ou des adhérences post-chirurgicales. Enfin, le passage à la FIV dans les infertilités idiopathiques met parfois à jour de nombreuses anomalies comme une mauvaise réponse ovarienne malgré une FSH normale, des troubles de la maturation ovocytaire, de la fécondation ou du développement embryonnaire précoce. Malgré les disparités probables de ces couples rassemblés autour de l’infertilité « inexpliquée », une certaine stratégie thérapeutique peut être proposée aujourd’hui.   Les étapes de la prise en charge Expectative Il est maintenant communément recommandé de débuter les explorations après seulement un an d’infécondité si la patiente a plus de 35 ans. En effet, si la fécondabilité est de 24 % à 25 ans, elle n’est plus que de 12 % à 35 ans et de 6 % à 40 ans. De plus, dans le cas de l’infertilité idiopathique, les chances de grossesse chutent plus rapidement avec 4 % après 2 ans d’infertilité et 0,5 % à 5 ans (2). Dans le cas contraire, un délai raisonnable de 18 à 24 mois peut être respecté avant d’entreprendre toute prise en charge.   Les traitements inducteurs de l’ovulation   Les anti-estrogènes (Clomid® = citrate de clomifène) Ils peuvent rester le traitement de première intention dans le cas de patientes de moins de 35 ans ayant moins de 2 ans d’infertilité et ce, pour une durée maximale de 6 cycles(3). Il stimule la sécrétion de gonadotrophines endogènes et permet d’obtenir une ovulation dans 70 à 90 % des cas. La patiente doit être prévenue du risque de grossesse multiple à hauteur de 10 % de gémellaires avec un risque multiplié par 3  si la posologie est > 100 mg/j. En pratique, 75 % des grossesses sont obtenues avec des doses < 100 mg. La métaanalyse de Hughes(4) en 2000 est largement en faveur du CC comparativement au placebo avec un OR de 2,5. Selon Fish(5), c’est le délai d’obtention de la grossesse qui se trouve réduit de 8,8 à 4 mois sous CC. La prescription de CC est donc envisageable dans cette population jeune, et ce, pour une durée limitée à 6 cycles dont au moins 3 monitorés.   Les gonadotrophines exogènes : hMG, FSH urinaires, FSH recombinantes C’est le traitement de première intention si la femme a plus de 35 ans et si l’infertilité ne dépasse pas 2 ans ou dans un second temps après un échec du CC. Il permet d’augmenter la proportion de cycles ovulatoires et diminue l’insuffisance lutéale rencontrée avec le CC. Dans la Cochrane de 2002, Althaullah(6) souligne la supériorité des gonadotrophines comparativement au CC avec 17,6 % de taux de grossesses (TG) par patiente vs 8,1 %. Guzick et coll.(7) analysant 45 études aboutissent aux mêmes conclusions avec des TG par cycle de 3,8 % en spontané, 6,7 % avec CC et 17,1 % avec hMG. La stimulation par gonadotrophines apparaît même supérieure à l’association IIU + CC. Enfin, en 1997, Tadokoro(8) a démontré que le bénéfice de la stimulation par gonadotrophines se poursuit sur plusieurs cycles continus avec un TG cumulatif à 4 cycles de 30 % ; cependant, il apparaît nettement inférieur à ceux obtenus dans d’autres indications (environ 60 % en cas de SOPK ou d’hypogonadisme hypogonadotrope). Le recours aux seules gonadotrophines se justifie donc dans la mesure où leur utilisation se limite à 4/6 cycles monitorés chez la femme jeune dont la durée d’infertilité est d’environ 2 ans.   Les inséminations intra-utérines Elles seront proposées lorsque les traitements inducteurs seuls sont inefficaces ou d’emblée si la patiente a plus de 35 ans, mais moins de 38 ans et que l’infertilité dépasse 2 ans. Par ailleurs, il est largement admis que l’IIU ne s’envisage qu’associée à une stimulation de l’ovulation par les gonadotrophines. En effet, 3 métaanalyses confirment la supériorité de cette combinaison. Hughes en 1997(9), sur 22 études et 5 214 cycles, retrouve des TG de 6 % en cas d’IIU seule vs 15 % pour une IIU réalisée sur cycle stimulé par FSH. De même, Guzick et coll.(7) ont mis en évidence des différences significativement en faveur du couple IIU/FSH avec un TG de 17 % vs 3,8 % pour l’IIU seule et 8,3 % pour l’IIU + CC. Enfin, Zeyneloglu et coll.(10) en 1998 rapportent un TG de 11,3 % en cas de rapports programmés et de 20 % en cas d’IIU après stimulation de l’ovulation par FSH dans les deux cas. Toutefois, ces bons résultats sont obtenus dans les 3 à 4 premiers cycles avec une perte de gain en termes de TG cumulatif au-delà de 6 tentatives. Il est donc logique de ne pas poursuivre les IIU après 6 échecs.   La fécondation in vitro C’est l’ultime recours au terme d’un parcours tenu en échec, mais aussi le test diagnostique final de cette infertilité. Dans certains cas pourtant, la FIV pourra être proposée au couple en première intention. En effet, lorsque la patiente a plus de 38 ans, la chute importante des TG en IIU incite à privilégier directement cette voie. Il en est de même lorsque l’infertilité a franchi le seuil des 4 ans. Donderwinkel et coll.(11), sur un effectif global de 250 personnes, ont comparé les résultats de la FIV à ceux des patientes en liste d’attente après 2 ans d’infertilité. Ils concluent de manière évidente que le taux de réussite par cycle est de loin supérieur en FIV puisqu’il est 20 fois plus élevé. Abstraction faite de l’impossibilité éthique de réaliser un essai randomisé en double aveugle, cette étude contribue à confirmer le bénéfice de la FIV comparativement à l’abstention dans cette population, avec néanmoins des taux de grossesses inférieurs aux autres indications de la FIV.     En pratique  La contraception estroprogestative augmente le risque de cancer du col au-delà de 5 ans d’utilisation, avec un effet exposition/dépendant, ce sur-risque s’annule 10 ans après l’arrêt de la CO.  La contraception par préservatif protège mieux contre l’infection par HPV que la contraception orale et permettrait une persistance moindre de celui-ci au niveau cervical.  Il existe une association entre CO et cancer du col qui n’est pas le fruit de biais statistiques ou de facteurs confondants. La CO extériorise la zone de jonction, ce qui pourrait être associé à une recrudescence des infections sexuellement transmissibles, chlamydiae et HPV en particulier. L’immunité cellulaire est modifiée du fait d’une action des estrogènes sur les lymphocytes NK. L’estrogène a une action sur les protéines oncogènes E6 et E7 du papillomavirus.  La pratique régulière du frottis cervical permet de dépister les lésions précancéreuses, ce qui minimise l’impact de l’action reconnue comme cancérigène de la contraception estroprogestative.  La vaccination peut être bénéfique sur le risque cervical des femmes sous CO.  Cette association n’est en aucun cas une remise en question de la contraception hormonale. L’abandon de la pilule ne protègerait pas contre le cancer du col qui est surtout lié à HPV.