Infection HPV persistante, comment agir ?

L'infection à papillomavirus (HPV) est responsable de plus de 6 000 nouveaux cas de cancers par an en France, dont un quart touche les hommes. En effet, elle est impliquée dans 100 % des cancers du col de l’utérus (CCU), mais elle a aussi une part de responsabilité dans les cancers de l’anus, de l’oropharynx, de la vulve, du vagin et du pénis(1). Chez la femme, l’infection HPV peut être latente, productive ou transformante. La forme latente, très majoritaire, concerne les patientes avec un test HPV+ et une cytologie normale. Chez ces « porteuses saines », on refait un test HPV un an après. En cas de positivité du test, il faut faire une colposcopie (en non un frottis). On parle alors d’infection persistante. Une infection productive correspond à un test HPV+ associé à des lésions cytologiques LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion) et ASCUS (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance) où s’expriment les gènes tardifs L1, L2. Il s’agit, sur le plan histologique, de lésions de bas grade (CIN1). La patiente excrète des virus. Enfin, l’infection est dite «transformante » quand le test HPV+ est associé à des anomalies cytologiques plus sévères ASC-H (Atypical Squamous Cells High-grade), HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial Lesion), où s’expriment des gènes précoces E6, E7, oncogènes à l’origine de la transformation en lésions histologiques CIN de haut grade (CIN-HG). Un cancer est nécessairement la conséquence d’une infection transformante. Il met une dizaine d’années à se constituer. Une métanalyse a regardé l’évolution des lésions histologiques chez environ 8 000 patientes sur un suivi de 2 à 5 ans. Elle a montré que : – 60 % des CIN1 régressent complètement, 25 % persistent, 11 % progressent en CIN2, 2 % progressent en CIN3 et 0,03 % arrivent au stade de cancer cervical ; – 47 % des CIN2 régressent jusqu’à la normalité, 55 % reviennent au stade de CIN1, 23 % persistent, 19 % progressent vers CIN3 et 0,3 % deviennent un cancer ; – 18 % des CIN3 disparaissent totalement, 28 % régressent vers CIN1, 67 % persistent, 2 % se transforment en cancer. Ainsi, quel que soit leur stade, les lésions sont susceptibles de régresser ou de s’aggraver. Plus le stade est avancé, plus le risque d’évolution maligne est important. Mais en dépit de leur faible risque de cancérisation, les CIN1 doivent être surveillés à vie(2). D’autres facteurs interviennent sur le risque d’évolution vers des lésions plus graves; en premier lieu l’implication de génotypes à haut risque – HPV 16, 33, 18 et 31 – mais aussi un tabagisme, une altération du microbiote vaginal, une baisse de l’immunité liée à l’âge(3 .   Les lignes de défenses de l’organisme   Comme toujours face à un agresseur, l’organisme mobilise les moyens à sa disposition pour se défendre. Face à l’HPV,seront en première ligne : – la barrière physique constituée de l’épithélium pluristratifié empêchant le virus d’atteindre les couches profondes où il se réplique, et la barrière chimique et biologique avec un mucus riche en peptides antimicrobiens ; – un microbiote cervico-vaginal (MCV) riche en Lactobacillus (responsable de l’acidité vaginale, d’un effet anti-inflammatoire local, d’une diminution de la croissance et de la multiplication des pathogènes et d’une augmentation de la viscosité du mucus qui piège les virus). La réponse immunitaire innée et adaptative constitue la 2e ligne de défense, qui face à l’HPV peut être mise en difficulté. En effet, ce virus, après être parvenu à atteindre les couches profondes à la faveur de micro-érosions de l’épithélium vaginal, se réplique sans détruire la cellule-hôte ; il échappe ainsi (au moins partiellement) aux cellules présentatrices de l’immunité innée. De même, dans un certain nombre de cas, l’HPV va induire non pas une réponse pro-inflammatoire faisant partie de l’immunité adaptative mais une réponse antiinflammatoire responsable d’une tolérance tumorale. Un MCV inadapté (dysbiose) favorise l’acquisition d’une infection HPV et son évolution vers des lésions histologiques(4,5). Contrairement à la flore intestinale, une flore vaginale saine n’est composée que de une ou de deux espèces bactériennes. Ainsi les compositions (Community State Types) CST-I, CST-II et CST-V, avec majoritairement L. crispatus (CST-I) et/ou L. gasseri (CST-II) sont associées à une augmentation d’acide lactique, à un pH de 4 ou 5, à la présence de bactériocines, à un surfactant de bonne qualité et à la production de cytokines pro-inflammatoires. À l’inverse, les CST-III (riche en L. iners) et CST-IV (comportant Gardnerella vaginalis [GV], Prevotella, Megasphaera et Sneathia) altèrent l’intégrité de la barrière épithéliale, augmentent l’expression des oncogènes E6 et E7 et favorisent la transformation et la prolifération cellulaire(3,6). En pratique, L. crispatus et L. gasseri sont significativement associés à un test HPV négatif, à une cytologie normale et à la clairance de l’HPV. Les CST-III et CST-IV augmentent le risque d’acquisition de l’HPV, sa persistance et la progression des CIN(7).   Agir localement sur les lésions de bas grade   Dès lors, comment prévenir les infections HVP et leur évolution vers des lésions cytologiques de bas et de haut grade ? En dehors de la nécessité de vacciner les jeunes, il convient d’éliminer les facteurs de risque tels que le tabac, les agressions de la barrière épithéliale (douches vaginales intempestives) et favoriser une flore cervico-vaginale de qualité. Face à des lésions de bas grade, la conduite habituelle à tenir repose sur l’observation clinique. Un traitement sûr et non invasif favorisant la réparation de lésions de bas grade et la clairance virale serait très bénéfique. Dans ce contexte un gel vaginal à base de Coriolus versicolor (à l’action réépithélisante) et de Centella asiatica (capable de réparer les lésions muqueuses), associés à des niosomes (petites particules qui pénètrent dans la couche profonde de l’épithélium) d’acide hyaluronique à l’action hydratante, de ß-glucane antioxydant, de BioEcolia® prébiotique, d’Aloe vera à l’action hydratante et réparatrice et de Neem qui favorise le processus de guérison naturelle, a été testé cliniquement chez des femmes HPV+. Une étude pilote (phase I) menée chez 21 femmes HPV+ asymptomatiques sans lésion cervicale a montré que l’application vaginale quotidienne du gel à base de Coriolus versicolor pendant 12 jours améliore l’épithétisation cervicale. La poursuite de l’essai a montré que plus de la moitié des femmes avaient retrouvé un épithélium normal après 40 jours de traitement(8). L’étude PALOMA, de phase IIb, incluant 96 femmes HPV+ avec LSIL/ASCUS, a comparé l’utilisation de ce gel à l’observation clinique. À trois mois, les auteurs ont enregistré 80 % de normalisation des lésions ASCUS/LSIL dans le groupe traité vs 52 % dans le groupe contrôle ; à 6 mois ces chiffres étaient respectivement de 88 et 56 %(9). Une sous-analyse de cette étude portant sur les femmes de plus de 40 ans (47,7 ans en moyenne) a mis en évidence 92 % de normalisation cytologique sous colposcopie dans le groupe gel à base de Coriolus versicolor vs 50 % (p = 0,0066) et 90 % vs 33 % chez femmes HR-HPV+ (principalement HPV 16, 18, 31, 33, 35…) (p = 0,0031)(10). Une étude observationnelle en vie réelle (PAPILOBS) chez 300 femmes HPV+ avec des lésions ASCUS/LSIL a montré la normalisation des lésions chez 67 % des femmes à 6 mois et chez 77 % à 12 mois, ainsi qu’une clairance virale de 59% à 6 mois et de 72 % à 12 mois(11). Le schéma thérapeutique préconisé est une application par jour de gel à base de Coriolus versicolor pendant 21 jours durant 1 mois, puis 1 jour sur 2 les 5 mois suivants. Par ailleurs, l’administration quotidienne par voie orale d’une capsule associant le probiotique (L. crispatus), un extrait de REISHI, des folates et un complexe multi-vitaminique pendant 90 jours chez 35 femmes HPV+, a permis la clairance du virus chez 25 d’entre elles et une composition CST-I majoritaire du microbiote vaginal chez plus de 90 % des patientes(12). D’après un symposium organisé par le laboratoire ProcareHealth avec la participation du Dr Katty Ardaens (gynécologue, Lille) et du Dr Anna Mallafré (gynécologue, Barcelone).