Intérêt du soutien lutéal en procréation médicalement assistée

Les recherches sur l’induction de l’ovulation démontrent que la qualité des corps jaunes est intimement liée à la qualité de la maturation folliculaire. Un corps jaune sain a une durée de vie d’environ deux semaines, et une phase lutéale raccourcie (inférieure à 12 jours) peut signaler une insuffisance lutéale nécessitant une optimisation de la phase folliculaire. Traditionnellement, un taux de progestérone supérieur à 10 ng/mL (30 nmol/L) en milieu de phase lutéale est le signe d’un corps jaune fonctionnel(1). Cependant, les méthodes de dosage présentent des variations qui peuvent compliquer l’interprétation d’une mesure isolée. Les résultats des transferts d’embryons congelés (TEC) en cycles naturels ou des stimulations pour insémination intra-utérine (IIU) montrent une stabilité des taux de grossesse pour un seuil de progestérone lutéale avoisinant 15 ng/mL.   Le soutien lutéal en PMA   Le soutien lutéal peut être adapté selon trois scénarios distincts en fonction de l’activité sécrétoire des corps jaunes (CJ) : – contexte physiologique : présence d’un ou plusieurs corps jaunes lors de TEC dans le cadre de cycles naturels ou stimulés, ou de stimulations pour IIU ; – contexte pathologique : existence de multiples corps jaunes, par exemple lors de transferts frais dans des cycles de fécondation in vitro (FIV) ; – contexte expérimental : absence de corps jaunes, comme dans le cadre de TEC réalisés en cycle artificiel. En ce qui concerne les méthodes de soutien lutéal, l’utilisation de la progestérone dans les stimulations pour IIU fait consensus(2 . Les données sont plus mitigées concernant les TEC en cycle naturel mais indiquent que le soutien lutéal est bénéfique(3). Cela peut être lié à l’impact néfaste d’un excès d’estrogènes sur la phase lutéale à la suite d’une stimulation à fortes doses ou chez des patientes avec une infertilité idiopathique et des troubles légers d’ovulation. Les recherches révèlent également que lesstimulations «poussées» peuvent entraîner des niveaux élevés de progestérone en début de phase lutéale, ce qui pourrait provoquer une fermeture prématurée de la fenêtre d’implantation(1). Ces stimulations intenses peuvent nécessiter le recours à un déclenchement par agoniste de la GnRH dans un protocole antagoniste, provoquant ainsi une phase lutéale perturbée. D’autre part, en l’absence de soutien lutéal lors de TEC en cycle naturel ou déclenché, il est crucial de synchroniser le moment du transfert embryonnaire avec la réceptivité endométriale, car il n’existe pas de dialogue préalable entre l’embryon et l’endomètre. La phase lutéale précoce, marquée par une élévation des taux de progestérone au-delà de 10 ng/mL, peut varier en durée et se prolonger au-delà de 4 jours, phénomène rencontré chez plus d’un tiers des patientes (figure 1). Figure 1. Profil des concentrations de progestérone selon le type de cycle. (D’après Luteal Phase Support in Natural Cycle and Minimal Stimulation IVF.)   Un timing standardisé du transfert est associé à une réduction de 15 % des taux de naissances vivantes chez les patientes avec un taux de progestérone < 10 ng/mL la veille d’un transfert de blastocyste. Surveiller lestaux de progestérone en phase lutéale précoce permet d’optimiser le moment du transfert et les résultats des cycles naturels ou déclenchés de TEC. Cette tâche est facilitée par l’absence de pulsatilité de la sécrétion de progestérone au début de la phase lutéale.   Dans le contexte de fécondation in vitro   Depuis les débuts de la FIV, on sait que la phase lutéale après une stimulation multi-folliculaire est souvent pathologique et nécessite un soutien lutéal. L’utilisation de l’hCG pour ce soutien a été progressivement abandonnée en raison d’un risque accru d’hyperstimulation ovarienne, et la progestérone est rapidement devenue le gold standard pour le soutien lutéal : progestérone vaginale en Europe et intramusculaire aux États-Unis. Des études récentes, telles que les essais Lotus(4), ont exploré l’usage de progestérone orale sous forme de dydrogestérone, rapportant une expérience plus confortable pour les patientes tout en maintenant une efficacité comparable. Quelle que soit la voie d’administration de la progestérone, la phase lutéale était considérée comme suffisamment soutenue par un traitement standard de progestérone. Cependant, le nombre d’ovocytes obtenus est un facteur pronostique clé du taux cumulatif de naissance, et les études montrent que les taux de naissance diminuent lorsque la collecte d’ovocytes dépasse 20. Les mécanismes impliqués sont doubles : d’une part, ces stimulations fortes entraînent plus fréquemment une élévation précoce de la progestérone en fin de phase folliculaire et des niveaux plus élevés de progestérone en début de phase lutéale, augmentant le risque de fermeture prématurée de la fenêtre d’implantation. D’autre part, le rétrocontrôle négatif de l’hyperestrogénie sur la LH pendant la phase lutéale peut entraîner un déficit tardif de progestérone que le soutien lutéal pourrait ne pas combler adéquatement. Les stimulations à plus fortes doses ont conduit à l’utilisation plus fréquente du déclenchement par agoniste de la GnRH dans les protocoles antagonistes, aboutissant à une phase lutéale fortement perturbée. La baisse plus précoce et plus profonde des taux de progestérone a conduit à la recommandation de congeler entièrement la cohorte embryonnaire. Des tentatives pour maintenir l’activité des CJ afin d’effectuer un transfert frais ont été explorées avec l’utilisation de faibles doses d’hCG le jour de la ponction, d’agonistes de la GnRH ou de LH recombinante en phase lutéale, ou encore un soutien lutéal renforcé par des œstrogènes (E2) et de la progestérone pour maintenir des taux suffisants d’E2 et de progestérone. La mesure des taux de progestérone en phase lutéale post-FIV est complexe, et il n’existe actuellement aucun consensus sur l’effet délétère de taux élevés de progestérone en début de phase lutéale ni sur la valeur seuil du déficit tardif de progestérone après l’arrêt de l’hCG. L’avenir nous dira si la segmentation de la FIV ou la personnalisation du déclenchement et du soutien lutéal prévaudra comme solution à la phase lutéale pathologique post-FIV. Avec l’augmentation des TEC, le cycle artificiel, traditionnellement utilisé avec succès dans les dons d’ovocytes, bien qu’associé à un taux plus élevé de fausses couches, est devenu progressivement la méthode de choix dans les équipes d’AMP afin de répartir les activités de transfert sur les jours de travail. Du point de vue des patientes, un traitement sans injection et bien planifié peut être un choix plus simple malgré la contrainte de continuer le traitement hormonal substitutif (THS) pendant 3 mois en cas de grossesse. Les résultats des TEC THS chez les patientes normo ovulantes ont montré de bons taux d’implantation mais un taux élevé de perte embryonnaire. La mesure des taux de progestérone sous THS a révélé que des taux faibles de progestérone étaient associés à une diminution des chances de naissances vivantes, que ce soit avec l’administration vaginale ou injectable (IM ou SC), et même récemment pour des taux faibles de dydrogestérone(5). Avec la voie vaginale, ces taux faibles sont définis par un seuil variable selon les études, généralement compris entre 9 et 15 ng/mL. Ils touchent environ un tiers des patientes et semblent être liés à l’obésité ou à des problèmes d’absorption au niveau de l’épithélium vaginal, reproductibles d’un cycle à l’autre ou bien à des événements sporadiques (rapports sexuels ou infections). Ces taux insuffisants sont également plus fréquents chez les patientes obèses ou pourraient être liés à des particularités du métabolisme de la progestérone. Les mécanismes par lesquels ces faibles taux altèrent les résultats des TEC restent mal compris et pourraient être liés à des altérations subtiles de la réceptivité endométriale puis de la placentation, ou à une action extragénitale non encore identifiée mais cruciale pour le maintien de la grossesse. Avec la voie injectable, on observe une proportion similaire de taux de progestérone insuffisants, mais avec un seuil plus élevé d’environ 20 ng/mL en raison de l’absence d’un premier passage utérin. L’orientation vers une voie combinée d’administration de progestérone (vaginale + injectable ou orale) en cas de taux faibles ou même systématiquement permet de normaliser les taux de naissances.   En conclusion   Ces trois contextes soulignent l’importance d’accorder une attention particulière à la phase lutéale en AMP pour optimiser les taux de succès et potentiellement réduire les complications obstétriques et améliorer la santé des enfants. Les deux situations les plus pathologiques sont associées à une augmentation des naissances prématurées et des petits poids à la naissance pour les transferts frais après une forte réponse, ainsi qu’à plus de pathologies hypertensives et de macrosomie fœtale après les TEC sous THS.