Vaccination anti-SARS-CoV-2 et saignements post-ménopausiques

La réalité d’un allongement possible de la durée du cycle ou d’une d’augmentation d’abondance du saignement menstruel a été confirmée par plusieurs études cas-contrôle. Les troubles constatés sont presque exclusivement des modifications mineures – peu différentes des variations relevées quand des cycles spontanés font l’objet d’une observation attentive – et le retour à la normale est rapidement constaté. En 2022, le Pharmacovigilance risk assessment committee, qui œuvre auprès de la European medicine agency (PRAC-EMA) a fait une mise au point, reprise en France par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). L’analyse des déclarations de pharmacovigilance comme des études scientifiques montre que les modifications relevées ne sont pas préoccupantes, qu’elles sont spontanément résolutives et qu’il n’y a aucun élément indiquant un possible retentissement sur la fertilité ou la reproduction (absence d’incidence sur le taux de FCS en particulier). Concernant l’imputabilité, les experts estiment que l’existence d’un lien entre vaccination anti-Covid et survenue de saignements menstruels abondants est une hypothèse « raisonnable » ; a contrario, ils estiment qu’il n’y a pas d’élément en faveur d’un lien avec la survenue d’aménorrhées. La méthodologie utilisée par le PRAC-EMA ne permet pas d’évaluer l’ampleur du phénomène. C’est l’un des buts de l’étude menée par Richard Ljung et coll. Ces investigateurs ont mené une analyse non plus individuelle (cas spontanément rapportés et études de cohorte), mais en population. Pour éliminer les variations anecdotiques, ils ont restreint leur enquête aux anomalies ayant donné lieu à un contact médical institutionnel, auprès d’un médecin généraliste ou spécialiste. Un deuxième intérêt de leur investigation est de permettre l’analyse du rapport entre vaccination anti- SARS-CoV-2 et saignements après la ménopause.   L’investigation de R. Ljung et coll.   L’étude porte sur la campagne nationale de vaccination menée en Suède dans les années 2020-2022. Elle a inclus toutes les femmes âgées de 12 à 74 ans, répertoriées dans différents registres suédois appropriés. Les informations incluent des données sociodémographiques et médicales, comme les antécédents de grossesses ou de cancers (sein en particulier), les antécédents de désordres et de saignements menstruels, etc. Les médications prescrites sont relevées. Les données sur la vaccination comportent la date d’injection, le type de vaccin et le quantième des différentes doses. Trois vaccins ont été utilisés en Suède pour la campagne de vaccination sur laquelle porte l’étude : BNT162b2 Pfizer-BioNTech, mRNA-1273 Moderna et ChAdOx1n CoV-19 AZD1222 AstraZeneca. Les résultats de tests PCR positifs pour la Covid sont également relevés. La survenue de troubles du cycle menstruel et d’épisodes de saignements vaginaux est répertoriée à partir des codes OMS (CIM-10) déclarés par les praticiens, généralistes, spécialistes de gynécologie ou les admissions hospitalières. Les troubles suivants sont pris en compte : chez les femmes âgées de 12 à 49 ans, anomalies des règles et saignements ; chez les femmes âgées de 45 à 74 ans, saignements postménopausiques. Pour chaque injection vaccinale, les investigateurs distinguent deux périodes de risque. La première semaine (J1 à J7) est considérée comme une période contrôle (durée nécessaire pour constater la survenue d’une anomalie puis prendre la décision de chercher un rendez-vous médical). Les 3 mois qui suivent (J8 à J90) constituent la période active. Durant la période d’étude, 2 946 448 filles et femmes âgées de 12 à 74 ans ont consulté pour l’un des trois diagnostics considérés. Parmi elles, plus de la moitié (1 561 429) avaient entre 45 et 74 ans. Au total, 2 580 007 (87,6 %) filles et femmes ont reçu au moins une dose de vaccin et 1 652 472 (64,0 %) la totalité de 3 doses. Enfin, 754 991 femmes (25,7 %) ont eu un test SARS-CoV-2 positif pendant la même période.   Résultats   L’incidence brute des consultations pour anomalies du cycle ou saignements est montrée dans la figure 1. Ces chiffres servent de référence pour le calcul des changements observés après vaccination. Ces derniers sont exprimés sous forme de hazard ratios (± intervalle de confiance à 95 %). Les hazard ratios présentés sont ajustés pour une dizaine de covariables comme l’âge, la profession, les comorbidités, les habitudes préalables de recours au système de soins… (HRa). Figure 1. Incidence des rendez-vous médicaux pour anomalies du cycle ou saignements chez les femmes âgées de 12 à 49 ans et des rendez-vous pour saignements après la ménopause (femmes de 50 à 74 ans) après vaccination anti SARS-CoV-2.   • Femmes non ménopausées Au cours de la période active (J8-J90 après une injection vaccinale), on constate une augmentation du nombre de contacts médicaux pour des anomalies du cycle. Elle est statistiquement significative. Cependant, quantitativement, elle est tout à fait marginale, avec un HRa de 1,06 (1,01- 1,11) (figure 2). On re marque une augmentation du nombre de contacts médicaux au cours de la période contrôle (J1-J7), alors même que le délai de 7 jours ou moins écoulé depuis l’injection ne laisse pas envisager qu’une anomalie pertinente ait pu déjà être constatée. Toutefois il n’y a pas d’augmentation du nombre de contacts médicaux pour des saignements (figure 2). L’absence d’effet est observée, quel que soit le rang de la dose (figure 3). Figure 2. Incidence des rendez-vous médicaux pour anomalies du cycle ou saignements après injection de vaccin anti SARS-CoV-2, quel que soit le rang de la dose, au cours de la période contrôle (J1-J7) ou de la période active (J8-J90). Figure 3. Incidence des saignements pré-ménopausiques en fonction du rang de la dose de vaccin administrée.   • Femmes ménopausées Au cours de la période J8-J90 après une injection, on observe une augmentation des consultations pour métrorragies, avec un HRa de 1,14 (1,06-1,23) toutes doses confondues (figure 2). L’augmentation est observée à partir de la deuxième dose et est nette après l’injection de la troisième dose avec un HRa de 1,25 (1,04-1,50) (figure 4). Figure 4. Incidence des saignements en fonction du rang de la dose de vaccin administrée chez les femmes ménopausées.   La structure du fichier a également permis d’analyser les recours aux ressources médicales après un test PCR Covid positif en l’absence de contexte vaccinal. On ne constate d’effet pour aucun des 3 paramètres évalués.   Au total   R. Ljund et coll. apportent une évaluation quantitative, en population, des conséquences des vaccinations anti-Covid-19 sur les anomalies du cycle et les métrorragies. Le choix d’utiliser l’indicateur « recours au système de santé » leur permet d’éliminer des variations minimes, spontanément rencontrées au cours de la vie gynécologique normale. L’étude confirme que, chez les femmes non ménopausées, il existe effectivement après la vaccination, une augmentation des anomalies du cycle ; elle est quantitativement modeste. On n’observe pas d’incidence de la vaccination sur d’éventuels saignements. Après la ménopause, l’augmentation du taux d’épisodes de saignement après l’injection de 2 ou 3 doses de vaccin est authentifiée. L’étude ne permet pas d’avancée sur le mécanisme physiopathologique de la survenue des anomalies. Cependant, dans une publication récente, K. Blix et coll. rappellent les hypothèses actuellement envisagées. Deux pistes sont explorées : un effet sur la régulation hormonale du cycle menstruel et un effet sur les cellules immunitaires présentes dans l’endomètre(1). L’hypothèse la plus généralement évoquée est une interférence entre réponse immunitaire à la vaccination et régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. La régulation des hormones sexuelles semble une cible particulièrement sensible à la réaction immunitaire post-vaccinale. En effet, on observe des troubles du cycle et des saignements après d’autres vaccinations, comme la vaccination anti-HPV. Une cause hormonale systémique semble peu probable pour les métrorragies postménopausiques. C’est logiquement une autre hypothèse qui est explorée, celle de modifications locales, au niveau de l’endomètre. Un lien avec le type de vaccin est a priori écarté, car les anomalies du cycle sont observées aussi bien après la vaccination anti-Covid par vaccins à ARNm que par vaccin à vecteur adénovirus. Un mécanisme impliquant la protéine Spike du virus SARS-CoV-2 est envisagé. Au moins une étude a relevé un pourcentage plus élevé de saignements vaginaux après vaccination par Spikevax comparé à Comirnaty. Or, la dose d’ARNm est plus élevée dans le premier (100 μg contre 30 μg). Le mécanisme pourrait impliquer une réaction immune en réponse à la protéine Spike, ou bien être en rapport avec l’expression de récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine- 2 (pour rappel, cette enzyme est également un récepteur de la protéine Spike du virus SARS-CoV-2). Ljung R, Xu Y, Sundström A et al. Associaion between SARS-CoV-2 vaccinaion and healthcare contacts for menstrual disturbance and bleeding in women before and ater menopause : naionwide, register based cohort study. BMJ 2023 ; 381 : e074778.