Quel traitement pour les patientes en insuffisance ovarienne ?

  L’insuffisance ovarienne prématurée (IOP)   L’IOP est une altération sévère, précoce et quasiment définitive de la réserve ovarienne. C’est une pathologie rare qui touche 1 % des femmes de moins de 40 ans et une femme sur 10 000 avant 20 ans (Christin-Maitre S et coll., Gynecol Obstet Fertil 2008). Les causes de l’IOP sont nombreuses, pour la plupart inconnues, mais toutes responsables d’une déplétion folliculaire (maladie auto-immune, etc.) ou d’une dysfonction folliculaire (mutation du récepteur de la FSH, etc.). L’IOP est définie par une aménorrhée de > 4 mois avant l’âge de 40 ans et une élévation des gonadotrophines > 40 UI/l (Bachelot et coll., Eur J Endocrinol 2009). La FSH de ces patientes pourra cependant fluctuer avec de rares ovulations offrant des taux de grossesses cumulés de 3 à 5 % par patiente (Zhang et coll., Neuroendocrinol Lett 2007). Pour cette population dont l’AMH est indétectable dans 70 % des cas (Meduri et coll., Human Reprod 2006), il n’y a pas de place pour les stimulations de l’ovulation mono- ou multifolliculaires (Christin-Maitre et coll., Ann Endocrinol 2006). Pour cette population IOP anciennement appelée « ménopause précoce », le don d’ovocytes est incontestablement le traitement le plus adapté. Mais d’autres patientes ont une insuffisance ovarienne plus modérée avec une altération moindre de la réserve ovarienne.   L’insuffisance ovarienne modérée Il est plus difficile de définir de manière consensuelle les patientes en insuffisance ovarienne modérée. Leurs cycles sont normaux ou courts, l’AMH est souvent < 1,5 ng/ml, le comptage folliculaire antral < 8 et la FSH > 7 UI/l (ESHRE consensus, Hum Reprod 2011). Les chances de grossesse spontanée de ces patientes sont proches de 3 % par cycle, d’où l’intérêt d’une prise en charge rapide. Mais les stimulations classiques mono- ou bifolliculaires augmentent assez peu les taux de grossesses (Tsafrir et coll., RBMO 2009), d’où le recours fréquent à la fécondation in vitro d’emblée. Mais ces patientes sont à risque de mauvaise réponse. Alors que faire ? Faut-il convertir la FIV en insémination intra-utérine ou ponctionner le faible nombre de follicules matures ?   Résultats de la ponction chez les mauvaises répondeuses L’équipe de Lashen(1) a constaté que les taux de grossesses par cycle n’étaient pas statistiquement différents, que l’on ponctionne des patientes avec 2 (n = 33), 3 (n = 33) ou 4 (n = 58) follicules le jour du déclenchement. De même, les équipes de Biljan(2) puis Ernest(3) ont montré des taux de grossesses par cycle statistiquement identiques entre leur population de mauvaises répondeuses présentant < 3 follicules le jour du déclenchement et leurs patientes bénéficiant de > 3 follicules le jour du déclenchement.   Si l’on choisit de ponctionner les patientes en insuffisance ovarienne répondant faiblement à la stimulation, il semble qu’il y ait moins d’ovocytes, moins d’embryons frais, moins d’embryons congelés, mais des taux de grossesses, par cycle proches de ceux des normo-répondeuses.   Résultats de la conversion en insémination Les taux de grossesses par cycle de conversion sont variables selon les auteurs, mais restent faibles : 2,4 % pour l’équipe d’Abusheikha(4), 14 % pour l’équipe de Matorras(5) et de 2,5 à 12 % selon le nombre de follicules au déclenchement pour l’équipe de Yu. D’autres auteurs, ayant directement comparé dans une même population de mauvaises répondeuses les résultats de la FIV à ceux de la conversion, montrent des taux de grossesses par cycle en FIV statistiquement supérieurs dans les études les plus puissantes(6,7). Dans les études à plus faible échantillon, les taux de grossesses sont identiques entre les groupes ponctionnés et ceux convertis en insémination(8,9). Les taux de grossesses en conversion de FIV sont proches de 5 % par cycle.   Les taux de grossesses en conversion en insémination sont inférieurs à ceux de la FIV, même si le nombre de follicules ponctionnés est inférieur à quatre.   Un nouveau protocole à l’étude Ces patientes en insuffisance ovarienne modérée ont besoin de plus d’ovocytes pour obtenir un embryon de bonne qualité qui s’implantera et se développera dans la cavité utérine. Le protocole à l’étude dans de nombreuses équipes consiste à obtenir un recrutement multifolliculaire par des stimulations sous FSH à forte dose, puis à déclencher l’ovulation. Le déclenchement sera suivi de rapports programmés ou d’insémination intra-utérine selon les particularités cervicales de la patiente. Ce protocole n’est possible que pour les couples ayant une perméabilité tubaire et un sperme normal. Les risques de grossesse multiples sont faibles en raison de l’altération de la qualité ovocytaire. Contrairement à la conversion de FIV en insémination ou en rapport programmé, les doses de FSH administrées seront moindres (entre 100 et 150 UI) et pourraient être responsables de meilleurs résultats sur notre faible échantillon. Ces patientes ont souvent une montée précoce de FSH endogène en fin de phase lutéale et il semble théoriquement intéressant de leur proposer un prétraitement antigonadotrope pour éviter ce phénomène qui sélectionnerait un follicule unique et empêcherait un recrutement multifolliculaire synchrone. Sur l’année 2011, nous avons inclus 20 patientes en insuffisance ovarienne modérée au CHU de Nantes. Onze patientes étaient en échec de fécondation in vitro et neuf ont été incluses d’emblée sans passer par la FIV. Les caractéristiques des patientes étaient les suivantes : – FSH moyenne = 13,7 UI/l ; – AMH moyenne = 0,9 ng/ml ; – CFA moyen = 8,5 ; – dose moyenne de FSH administrée = 132 UI/ j ; – nombre moyen de follicules le jour du déclenchement = 2,34 ; – Estradiol moyen le jour du déclenchement = 492 pg/ml. Le taux de β-hCG positif était de 22 %/cycle et le taux de grossesses évolutives de 13,2 %/ cycle. Une grossesse gémellaire est à noter. Ce protocole semble intéressant, mais nous restons très prudents au vu du faible nombre de patientes étudiées. Il semble être une alternative au don d’ovocytes qu’il conviendra d’étudier sur un échantillon important de patientes.   Conclusion Le meilleur traitement des patientes en insuffisance ovarienne semble être le don d’ovocytes. À l’heure actuelle, il n’y a pas d’autre alternative pour les patientes en IOP. Lorsque la réserve ovarienne est moins altérée, la FIV semble être le traitement le moins mauvais, même si les patientes sont de mauvaises répondeuses. La conversion de FIV en insémination semble apporter de moins bons résultats. Un protocole intermédiaire de stimulation multifolliculaire hors FIV à l’étude donne de premiers résultats intéressants qu’il faudra confirmer.   EN PRATIQUE Nous donnons 4 mg de Provames® (2 cp de 2 mg) 6 jours avant l’arrivée des règles si les cycles sont réguliers. Si les cycles ne le sont pas, nous demandons un bilan hormonal (estradiol + progestérone) en milieu de phase lutéale. Une fois l’ovulation confirmée et dépassée, nous pouvons commencer le traitement synchronisateur antigonadotrope. Nous arrêterons ce traitement le premier jour des règles pour commencer les injections de FSH à fortes doses. L’objectif étant de déclencher l’ovulation sur 3 ou 4 follicules matures (figure).