Vieillissement de l’homme et stress oxydatif : impact sur la fertilité

  Impact de l’âge de l’homme sur la fertilité L’effet de l’âge sur la qualité du sperme a été analysé depuis une décennie. Plusieurs rapports indiquent une diminution significative avec l’âge du volume de l’éjaculat, de la mobilité des spermatozoïdes et du pourcentage de formes typiques. Dans la population générale, l’importance de l’âge de l’homme a été mise en évidence dans une enquête franco-américaine réalisée par R. Slama dans laquelle plus de 5 000 femmes californiennes ont été suivies du début à la fin de leur grossesse (obtenue sans recours à l’AMP). Cette étude a montré que le risque de fausse-couche augmente d’environ 30 % lorsque le père a plus de 35 ans, comparativement à des couples où l’homme a moins de 35 ans. Ce risque double quand l’âge du futur père passe de 20 à 50 ans. Dans les cas de FIV avec dons d’ovocytes, les donneuses étant des femmes jeunes, l’effet de l’âge maternel peut donc être exclu. Une étude récente (J.-L. Frattarelli) a montré une diminution significative du nombre de blastocystes lorsque l’hom-me est âgé de plus de 55 ans, mais aucune différence n’a été observée dans les étapes plus précoces du développement embryonnaire. Ceci n’est pas inattendu car le génome maternel contrôle les premières étapes du développement embryonnaire ; l’effet paternel n’intervient qu’au moment de l’activation du génome embryonnaire à partir du stade 6-8 cellules. Par ailleurs, un taux de fausses couches plus élevé et un taux de naissances diminué ont également été rapportés lorsque l’homme a plus de 50 ans. Concernant la FIV intraconjugale, un effet négatif de l’âge paternel sur les taux de grossesses et de naissances après FIV/GIFT a été rapporté (H.S. Klonoff-Cohen et L. Natarajan). Dans une étude rétrospective sur 1 938 couples ayant suivi un programme de FIV, un risque accru d’échec de conception (défini par l’absence de grossesse intra-utérine) a été noté chez les hommes de plus de 40 ans (E. de La Rochebrochard). Plusieurs rapports indiquent que l’âge paternel n’affecte pas l’issue des cycles d’ICSI. Dans toutes ces études, il s’agissait de cohortes de moyenne importance. • Dans une étude présentée à l’ESHRE en 2008 portant sur plus de 21 000 cycles d’inséminations intra-utérines (IIU avec sperme du conjoint) réalisés entre janvier 2002 et décembre 2006, nous avons étudié les effets de l’âge des deux partenaires sur l’issue de l’IIU : – résultats sans surprise pour les femmes : l’âge de la mère est bien associé à une baisse du taux de grossesses (14,5 % avant 30 ans contre 8,9 % après 42 ans) et à une augmentation du taux de fausses couches (11,3 % avant 30 ans contre 48,2 % après 42 ans) ; – parallèlement, le taux de grossesses diminue avec l’âge paternel (14,4 % avant 35 ans contre 9,3 % après 45 ans), alors que la proportion de fausses couches augmente très clairement (13,9 % avant 30 ans contre 34,7 % après 45 ans). L’analyse multivariée montre que le risque de fausse couche est plus du double pour les femmes âgées de ≥ 38 ans comparativement aux femmes de < 35 ans (OR : 2,31 ; IC : 1,58-3,38) et presque le double pour les hommes de ≥ 45 ans par rapport aux hommes de < 35 ans (OR : 1,75 ; IC : 1,06- 2,90), indépendamment de l’âge de la femme. • Ces résultats s’expliquent vraisemblablement par le fait que les spermatozoïdes, avec l’âge, présentent davantage d’altérations de leur ADN. Plusieurs études ont mis en évidence une augmentation de la fragmentation de l’ADN spermatique avec l’âge. Ces altérations de l’ADN ont notamment un impact négatif sur le développement embryonnaire jusqu’au stade blastocyste et sont impliquées dans la survenue de fausses couches. Même si les processus de réparation de l’ovocyte interviennent, ils peuvent être imparfaits si les taux de fragmentation sont très élevés et entraîner des échecs d’implantation et des fausses couches.  Les conséquences de ces altérations de l’ADN ne se limitent pas seulement aux échecs de FIV, mais elles peuvent potentiellement provoquer des maladies génétiques et des processus tumoraux chez les descendants.   Rôle du stress oxydatif dans le vieillissement Ainsi, le vieillissement de l’homme est associé à un déclin des paramètres du sperme, une augmentation des altérations de l’ADN spermatique, davantage de fausses couches en conception naturelle et en IIU et une diminution des taux de succès en FIV. Il est désormais établi que le stress oxydatif caractérisé par un excès de dérivés actifs de l’oxygène (DAO) joue un rôle important dans ce processus de vieillissement. En effet, dans des conditions normales, les pro- et les antioxydants sont en équilibre dans l’environnement du spermatozoïde et des concentrations modérées et contrôlées de DAO sont indispensables à l’acquisition du pouvoir fécondant du spermatozoïde. Néanmoins, les DAO provoquent, lorsqu’ils sont présents en excès, des dommages importants et irréversibles : diminution de la mobilité et du pouvoir fécondant, altérations de l’ADN nucléaire et mitochondrial (formation de 8-oxodéoxyguanosine, cassures de l’ADN avec pour conséquence une augmentation de la fragmentation…). Différents facteurs, dont l’âge, peuvent rompre cet équilibre. Au niveau cellulaire, les mitochondries jouent un rôle majeur dans le processus de vieillissement car elles sont la source la plus importante de DAO mais également leur cible.   Conclusion Les DAO sont nécessaires à certains processus biologiques (capacitation…), mais sont délétères lorsqu’ils sont présents en excès. On parle alors de stress oxydatif, qui a pour conséquence une altération de la qualité du sperme. L’âge est un des facteurs pouvant déséquilibrer la balance entre pro- et antioxydants et ainsi entraîner une augmentation de DAO. Les DAO, en plus de leur effet négatif sur le pouvoir fécondant des spermatozoïdes, peuvent conduire à la transmission d’anomalies génétiques et chromosomiques si la fécondation a réussi (effet sur l’ADN nucléaire et mitochondrial). Ces données indiquent la nécessité de tenir compte de l’âge de l’homme dans la prise en charge du couple infertile. Chez les hommes de plus de 45 ans, il ne faut pas se limiter aux données du spermogramme et du test de migration-survie, mais il est utile de réaliser un bilan complet des altérations de l’ADN, incluant non seulement l’étude de la fragmentation, mais aussi de la décondensation de la chromatine, car une chromatine bien condensée protège l’ADN du stress oxydatif.