Insuffisances ovariennes : comment les dépister ?

Ces patientes sont de plus en plus nombreuses dans nos consultations, puisque l’âge de l’exposition à la grossesse et le recours à l’AMP augmentent en Europe, dans un contexte démographique et social de progression de l’infertilité liée à l’âge. Nous allons tenter ici, après un bref rappel des données physiopathologiques et épidémiologiques actuelles, de faire le point sur les possibilités de dépistage de cette diminution de la réserve ovarienne et sur la prise en charge que nous pouvons éventuellement proposer à ces patientes pour améliorer leur fertilité.   Physiopathologie Il existe naturellement avec l’âge un vieillissement ovarien lié à une baisse de la réserve folliculaire ovarienne associée à une dysovulation qui entraîne une diminution physiologique de la fertilité. Ce vieillissement, qui altère à la fois la folliculogenèse et la stéroïdogenèse, est un phénomène inéluctable et très précoce qui débute dès le 5e mois de la vie intra-utérine(1). Nous savons ainsi que sur le pool initial de 6 à 7 millions de follicules primordiaux, seuls 300 000 à 600 000 subsistent lors des ménarches et qu’il en reste moins de 1 000 au moment de la ménopause(2,3). Le concept de réserve ovarienne reflète la quantité, et probablement la qualité, des follicules primordiaux et primaires présents dans les ovaires à un instant donné ; sa diminution peut être liée à un pool initial réduit, à une accélération de l’apoptose ou à un blocage de la maturation folliculaire. L’apoptose accélérée des ovocytes pourrait être liée à l’augmentation des accidents méiotiques et à l’élimination des ovocytes qui en sont porteurs, ou à une augmentation du nombre de follicules entrant en croissance à chaque cycle et atrésiés lors du phénomène de dominance du follicule ovulatoire. On retrouve, en biologie de l’AMP, ces altérations ovocytaires liées à l’âge et touchant aussi bien le noyau que les mitochondries ou le cytosquelette(4,5). Sur le plan moléculaire, des recherches récentes ont mis en évidence chez l’animal une diminution, dans des ovocytes « âgés », de l’activité régulatrice du TGF-β et de l’IGF-1 qui sont indispensables au maintien de la qualité ovocytaire(6). Malgré toutes ces hypothèses, la physiopathologie de l’insuffisance ovarienne reste mal expliquée à l’heure actuelle.   Épidémiologie Du point de vue épidémiologique, la prévalence de l’IOP serait de l’ordre de 1 à 3 % des femmes(7) avec une prévalence de 1/10 000 chez les femmes âgées de 20 ans, 1/1 000 chez les femmes de 30 ans et de plus de 1 % chez celles âgées de 40 ans(8). Il existe néanmoins une grande variabilité individuelle de l’âge de la diminution de la fertilité, sa distribution pouvant être corrélée à celle de la ménopause dont l’âge moyen en Europe est de 51 ans, mais qui peut varier entre 35 et 60 ans(9). Pour Lambalk et coll., la diminution quantitative et qualitative du pool d’ovocytes est un phénomène débutant à l’âge de 31 ans, puis continu dans le temps, et exprimé cliniquement en plusieurs étapes évoluant d’une diminution de la fertilité jusqu’à la ménopause clinique(10) (figure 1). Figure 1. Les temps successifs de la vie génitale.   Des études de population mettent également en évidence ce continuum puisque l’insuffisance ovarienne précoce est précédée d’une diminution de la fécondité naturelle avant même l’âge de 30 ans(10) et qu’une réponse médiocre répétée à la stimulation en vue de FIV est associée à l’apparition précoce de la phase clinique de préménopause(11,12). Des « cut-off » d’âge ont été étudiés, qu’il s’agisse de la fertilité spontanée, pour laquelle l’âge de 31 ans a été avancé puisque la fécondité naturelle diminue de façon drastique ensuite(13,14) ou de la fertilité après prise en charge en AMP, puisqu’on sait, dans ce contexte, que la probabilité d’avoir un enfant vivant décroît de façon importante après 35 ans(15,16). Dans deux études récentes produisant des normogrammes, selon l’âge des femmes, du compte de follicules antraux (CFA) échographique et du taux sanguin d’hormone antimüllérienne (AMH), Almog et coll. font le constat d’une grande hétérogénéité de ces deux marqueurs au sein de la population féminine, avec une répartition inhomogène du vieillissement ovarien selon l’âge (figures 2 et 3)(17,18). Figure 2. Normogramme selon l’âge et le CFA. D’après Almog et coll., Fertil Steril, vol. 95, n°2, feb. 2011.   Figure 3. Normogramme selon l’âge et le CFA. D’après Almog et coll., Fertil Steril, vol 95, n° 2, feb. 2011. Par ailleurs, et même si plusieurs outils diagnostiques de la réserve ovarienne sont en notre possession, il n’y a, pour l’instant, pas de consensus sur les valeurs seuils de ces marqueurs définissant une patiente insuffisante ovarienne ; des études doivent pourtant être réalisées dans ce sens puisque la définition de tels seuils permettrait d’informer tôt les patientes à risque d’insuffisance ovarienne et éventuellement d’avancer leur exposition à la grossesse, voire leur prise en charge en AMP. Il faut noter également qu’à réserve ovarienne égale sur le plan quantitatif, la qualité ovocytaire est peut-être davantage préservée chez les femmes plus jeunes, bien qu’il existe peu de données à ce sujet dans la littérature. Haadsma, cependant, relève un taux d’avortements spontanés précoces équivalent après FIV chez les patientes âgées de < 36 ans, qu’elles soient définies comme de « bonnes » ou de « mauvaises » répondeuses à la stimulation, alors que ce taux est augmenté chez les mauvaises répondeuses âgées de > 36 ans par rapport à leurs homologues bonnes répondeuses(19). Précisons enfin le caractère familial de l’âge de la ménopause et l’existence de cas familiaux chez 10 à 15 % des patientes atteintes d’IOP, ce qui devra faire évoquer une anomalie des chromosomes sexuels ou une prémutation du gène FMR1, d’autres gènes candidats étant actuellement en cours d’étude(20).   Diagnostic d’une insuffisance ovarienne D’après les recommandations récentes du Collège national de gynécologie et obstétrique français, un bilan de réserve ovarienne doit être réalisé dans le cadre d’une consultation pour hypofertilité si la femme est âgée de plus de 35 ans ou si elle présente des cycles courts ou irréguliers ou des antécédents d’agression ovarienne chirurgicale ou thérapeutique. Il doit être réalisé également si on retrouve, à l’interrogatoire, des antécédents familiaux évocateurs, et systématiquement avant toute prise en charge en AMP, ce qui nous permettra, dans ce contexte, d’orienter le type de prise en charge et d’adapter le cas échéant les doses des traitements. Voici les outils disponibles pour évaluer la réserve ovarienne. Marqueurs directs Le compte histologique réel des follicules sur une biopsie ovarienne serait théoriquement un marqueur direct de la réserve ovarienne et plusieurs études ont mis en évidence une diminution, avec l’âge, de la densité de follicules sur une biopsie de cortex ovarien(21,22) ; cependant, certains auteurs ont montré que le nombre de follicules varie selon la zone de cortex biopsiée et que cet examen, outre son caractère très invasif, ne peut donc pas être utilisé comme reflet fiable de la réserve ovarienne(23,24).   Marqueurs indirects Des marqueurs indirects de la réserve ovarienne doivent donc être utilisés. • Signes cliniques de la diminution du pool ovocytaire Nous passerons sur l’aménorrhée primaire, éventuellement associée à un impubérisme et à un retard de croissance des IOP constitutionnelles, les signes évocateurs chez nos patientes hypofertiles étant bien entendu plus discrets. Il peut s’agir notamment de cycles irréguliers ou raccourcis, de signes cliniques d’hypo-estrogénie à type de manifestations vasomotrices, de sécheresse vaginale pouvant entraîner des dyspareunies et de manifestations urinaires (infections urinaires récidivantes, dysurie, mictions impérieuses). L’interrogatoire doit être particulièrement méticuleux en ce qui concerne la durée et la régularité des cycles menstruels ; en effet, la longueur des cycles diminue avec l’âge et la diminution du stock de follicules ovariens(14), cette diminution affectant principalement la phase folliculaire sans modifier la phase lutéale : ainsi, des auteurs retrouvent une phase folliculaire de 10 ± 2 jours à 40 ans contre 16 ± 4 jours avant 30 ans(25,26). Un raccourcissement prématuré des cycles, même s’il est peu important (< 26 j) et s’il ne touche que quelques cycles, doit être pris en compte puisqu’il constitue un signe d’alerte d’une IOP(5). Enfin, l’âge chronologique luimême est un marqueur d’insuffisance ovarienne bien corrélé aux marqueurs histologiques, biologiques et échographiques, mais il ne permet pas de dépister à temps la diminution de la réserve, et il convient donc, comme le rappellent les recommandations du CNGOF, de réaliser un bilan de réserve ovarienne systématique chez une femme âgée de plus de 35 ans consultant pour un désir de grossesse, même en l’absence de signes cliniques évocateurs.   Le principal écueil des marqueurs biologiques est l’absence de valeurs normales, puisqu’ils ont principalement été étudiés chez des femmes infertiles suivies en AMP et qu’on connaît peu leurs valeurs dans la population générale et chez les femmes débutant spontanément des grossesses. Le marqueur idéal doit permettre de repérer précocement les femmes ayant une diminution de leur fertilité spontanée pour les orienter rapidement en AMP, de repérer a contrario celles de nos patientes qui ont trop peu de chances de succès en AMP pour ne pas les orienter dans cette voie ; enfin comme tout test idéal, il doit être facile à réaliser, peu cher, avoir une faible variabilité inter- et intracycle, être peu opérateurdépendant et avoir démontré son intérêt au cours d’études scientifiques de haut niveau. • FSH et estradiol On sait depuis 1976 que le taux de FSH augmente en début de cycle quand la réserve ovarienne diminue(27), en raison de la diminution du feedback négatif de l’estradiol et de l’inhibine B, qui sont moins produits par le pool diminué de follicules(28). Ce dosage doit, pour être interprétable, être réalisé à J2 ou J3 du cycle et être interprété en fonction de l’estradiolémie du même jour, puisqu’une hyperestradiolémie de début de cycle, qui marque elle aussi un début d’insuffisance ovarienne, peut masquer, dans un premier temps, l’augmentation du taux de FSH. Cette augmentation du taux de FSH est spécifique de la diminution de la réserve ovarienne, mais elle n’en constitue pas un marqueur idéal puisqu’elle présente une variabilité dans la technique de dosage et une grande variabilité technique intra- et intercycle et puisqu’elle est un marqueur trop tardif, intervenant seulement 10 ans avant la ménopause, ce qui correspond au moment où débute déjà l’infertilité(29). Enfin, il n’existe pas de consensus réel quant au seuil péjoratif de FSH, les auteurs s’accordant tout de même à définir comme seuil d’alerte un taux de FSH > 10 UI/l avant 35 ans(30) et un taux d’estradiol > 50 pg/ml (200 pmol/l). Le dosage de la FSH permet d’exclure d’une prise en charge en AMP les « cas désespérés » mais il ne constitue pas un bon marqueur de dépistage précoce de l’insuffisance ovarienne. • AMH Elle est produite par les cellules de la granulosa des follicules primaires et des petits follicules antraux, dont le nombre est corrélé à la taille du pool de follicules primordiaux, ce qui en fait un bon marqueur de cette réserve. L’AMH présente une bonne stabilité de résultat en intra- et intercycle(31), son dosage peut être effectué à tout moment du cycle(32,33) (figure 4). Il existe toutefois une hétérogénéité technique selon la méthode de dosage utilisée. Plusieurs études ont montré une bonne corrélation entre le dosage de l’AMH et l’âge de la femme(29) ; ce dosage est aussi très bien corrélé au compte des follicules antraux(34), au nombre de follicules obtenus en FIV(35), à l’inhibine B et à la FSH(36). Figure 4. Homogénéité du taux d’AMH au cours du cycle. D’après Ttsepelidis et coll., HR, 2007.   La diminution du taux d’AMH sanguin intervient plus précocement que l’augmentation de l’estradiolémie, puis de la FSH en début de cycle, et est un marqueur prédictif d’insuffisance ovarienne plus précoce et plus rentable sur le plan pratique(37,38). De plus, des valeurs de références de cette hormone sont en cours de publication, ces seuils ayant été établis pour un âge donné et dans une population de femmes infertiles(39) (figure 5) : • < 30 ans : > 3 ng/ml; • de 30 à 35 ans : > 2 ng/ml; • de 35 à 40 ans : > 1 ng/ml. Rappelons enfin que, si l’AMH semble être un très bon marqueur prédictif de la réserve ovarienne, de la réponse ovarienne en AMP et du nombre de follicules recueillis en FIV, aucune étude n’a trouvé à ce jour un lien statistique entre taux d’AMH et chance d’obtention d’une grossesse, que ce soit spontanément ou après AMP(40). Figure 5. Valeurs de référence de l’AMH selon l’âge. D’après Seifer et coll. Fertil Steril 2011. • Autres marqueurs biologiques D’autres marqueurs biologiques de la réserve ovarienne ont été proposés, comme l’inhibine B, produite par les follicules antraux, et dont le taux varie en fonction de la phase du cycle menstruel. Des études avaient montré une diminution du taux d’inhibine B sanguin à J3, plus précoce que l’augmentation du taux de FSH(41), mais d’autres ont mis en évidence que la corrélation inverse entre âge et taux d’inhibine B n’était significative que peu de temps avant la phase périménopausique(29), ce qui ne permettait pas d’utiliser ce dosage comme un bon marqueur prédictif d’insuffisance ovarienne. L’inhibine A, secrétée par le follicule mature et le corps jaune, voit ses taux diminuer chez les femmes plus âgées(42), mais beaucoup trop tardivement pour que son dosage puisse être utilisé en pratique clinique. Des variations des taux sanguins de progestérone(43) et de LH(44) existent également chez les femmes plus âgées mais, même si leur étude nous permet de mieux comprendre la physiologie de la phase de la périménopause, aucun de ces dosages n’est utilisable en pratique. • Tests biologiques dynamiques Les tests au citrate de clomiphène, à la FSH ou au GnRH sont possibles mais ils sont chers, invasifs, peu standardisés et pas plus informatifs que les dosages statiques ; nous n’en recommandons pas l’utilisation. • Échographie ovarienne Elle fait également partie de l’arsenal disponible pour évaluer la réserve ovarienne et peut permettre de réaliser un compte des follicules antraux, de mesurer le volume ovarien et d’évaluer la vascularisation périovarienne. – Le compte des follicules antraux (CFA), contrairement aux autres critères échographiques cités, a une réelle correspondance avec le nombre de follicules retrouvés sur les analyses histologiques(45). Des recommandations récentes ont été publiées pour standardiser la réalisation de cet examen échographique et ainsi tenter de limiter la variabilité interopérateur, qui en est un des principaux écueils(46) ; les auteurs recommandent la réalisation d’une échographie endovaginale en mode 2D réalisée en début de cycle et comptant les follicules de 2 à 10 mm inclus (encadré).   Le CFA est prédictif de la réponse à la stimulation et du nombre d’ovocytes que l’on peut prétendre obtenir en FIV(47) ; un CFA bas est associé à un risque de mauvaise réponse à la stimulation(48), avec la même valeur prédictive négative que l’AMH(49) ; il permet de faire le diagnostic d’insuffisance ovarienne de façon plus précoce que les dosages de FSH et E2 en début de cycle(50). En revanche, le CFA, pas plus que les dosages biologiques, ne reflète la qualité ovocytaire ou embryonnaire(51), ni les chances de grossesse(47). Par ailleurs, il n’existe pas non plus pour ce critère de valeur seuil admise par tous, la valeur inférieure variant de 4 à 8 follicules par ovaire selon les équipes. L’équipe canadienne, déjà citée, vient toutefois de publier un normogramme des valeurs du CFA selon l’âge de la femme(18) qui met en évidence une décroissance du CFA avec l’âge, cette décroissance étant plus rapide à partir de 35 ans pour les patientes ayant un CFA plus élevé au départ. – La mesure du volume ovarien est facilement réalisée lors de l’échographie de début de cycle. Une étude a mis en évidence une diminution de ce volume avec l’âge, mais seulement après l’âge de 35 ans(52) et une revue récente démontre que le volume ovarien prédit mal une mauvaise réponse à la stimulation(53). En outre, plusieurs études ont montré que le CFA et le dosage de l’AMH étaient de meilleurs facteurs prédictifs de la réponse ovarienne en FIV que la mesure du volume ovarien(54). – Plusieurs paramètres de la vascularisation ovarienne ont été proposés comme marqueurs de la réserve folliculaire :mesure du pic systolique, index de pulsatilité et index de résistance des flux Doppler(10), sans qu’aucun n’ait prouvé son efficacité en termes de prédiction de l’âge de la ménopause ou de réponse à la stimulation en FIV.   Conclusion   Le dépistage d’une IOP doit être réalisée en cas de signes cliniques ou d’interrogatoire évocateurs, ou après 35 ans en cas de désir de grossesse et systématiquement avant toute prise en charge en AMP. Les meilleurs outils pour le réaliser sont le dosage de l’AMH et le CFA qui sont associés de manière équivalente à l’âge de survenue de la ménopause et à la réponse possible à la stimulation ovarienne ; toutefois, aucun de ces marqueurs ne permet encore de prédire les chances de grossesse, qu’elles soient spontanées ou après AMP. Les résultats de ces examens doivent nous permettre d’orienter au mieux les couples dans leur demande d’aide à la procréation.