Apports des facteurs angiogéniques sFlt-1/PlgF dans la prise en charge des dysfonctions placentaires

Deuxième cause de décès maternel et à l’origine d’un tiers des naissances de grands prématurés en France, la prééclampsie (PE) est une maladie fréquente et la principale cause des retards de croissance intra-utérins (RCIU)(2). L’une des difficultés liées à ces manifestations est leur évolution peu prévisible. On sait, depuis l’étude observationnelle prospective PROGNOSIS, que le seuil du ratio sFlt-1/PlGF à 38 peut être utilisé pour prédire l’absence à court terme de PE chez les femmes présentant cliniquement des symptômes(1). Mais que doit on penser en cas de ratio élevé ?   Ratios angiogéniques élevés (>n g5i0o0g) et délai d'accouchement Dans l’étude PROGNOSIS, la délivrance des femmes présentant des taux > 655 avait lieu dans 70 % des cas dans les 2 jours suivants(1). Pour étudier plus en détail un éventuel lien entre délai d’accouchement et valeur du ratio, une étude monocentrique rétrospective sur 13 mois a été réalisée sur une population à risque vasculaire (antécédents d’hypertension artérielle [HTA], néphropathie, syndrome des antiphospholipides, antécédents obstétricaux de PE…). Pour les prélèvements réalisés avant 37 SA, la médiane du délai entre le prélèvement et l’accouchement pour les ratios > 85 était de 7 jours versus 47 jours pour les ratios négatifs (p < 0,0001). Pour ceux effectués avant 32 semaines d’aménorrhée (SA), la médiane était à 69 jours pour les ratios négatifs et à 8 jours pour les ratios > 85 (p < 0,0001). Une corrélation entre la valeur du ratio et le délai d’accouchement a donc été mise en évidence. Dans le sous-groupe de patientes ayant un ratio > 500, le délai entre la réalisation du dosage et la délivrance était de 3 jours avec un accouchement précoce à moins de 30 SA, et de 1 jour et demi en cas de ratio > 1 000, avec une PE à l’accouchement dans 90 % des cas. De plus, toutes les patientes présentaient un retard de croissance intra-utérin (RCIU) à l’échographie avec, dans 89 % des cas, un retard de croissance < 3e percentile. Dans 90 % des cas, un RCIU est retrouvé avec 75 % de naissances vivantes. La vigilance est toutefois de mise compte tenu des limites de cette étude (rétrospective, manque de puissance, pas en aveugle). Cependant ces résultats sont concordants avec ceux retrouvés dans l’étude de Gaccioli et coll., publiée dans le Lancet en 2018, qui conclut qu’un ratio élevé est fortement prédictif d’un accouchement prématuré avec PAG(3). Ainsi pour les ratios élevés, la corrélation avec le délai d’accouchement est significative et associée à une naissance imminente avec une fréquence élevée de RCIU (avec ou sans PE).   Apports de facteurs angiogéniques dans la prise en charge des RCIU et PAG Aucune société savante ne recommande l’utilisation des marqueurs angiogéniques dans le cadre de RCIU isolé sans PE associée. Cependant, compte tenu du lien entre dysfonction placentaire et retard de croissance, l’utilisation du sFlt-1 et du PlGF dans le dépistage, le diagnostic étiologique et le pronostic des RCIU peut-il être utile ? Dépistage des RCIU L’étude cas-témoin de Triunfo et coll., réalisée avec un dosage des marqueurs à 8-12 puis à 16- 19 SA, a montré que le sFlt-1 n’a aucun intérêt au 1er trimestre, son profil n’étant pas modifié pendant cette période. En prenant en compte le PlGF, le taux de détection des PAG était de 52,1 % à 16-19 semaines avec 10 % de faux positifs(4). Entre 32 et 34 SA, en association avec les biométries du 3e trimestre, le dépistage du RCIU est meilleur, mais l’avantage apporté par le PlGF est très modeste. Il en est de même à 35/37 SA, où l’association du PlGF à l’échographie ne semble pas majeure. Les résultats sont donc peu concluants en deuxième partie de grossesse ; quant au 1er trimestre, il convient d’attendre les résultats d’essais randomisés pour en savoir plus sur intérêt potentiel pour le PlGF. Diagnostic étiologique des RCIU et des PAG Dans l’étude de Benton réalisée sur une cohorte de femmes présentant une suspicion de PAG < 10e percentile entre 20 et 41 SA, et ayant eu un prélèvement sanguin dans les 14 jours suivant l’échographie, le PlGF < 5e percentile était le meilleur critère prédictif d’un placenta pathologique en comparaison avec la précocité du RC, le doppler ombilical ou la valeur du périmètre abdominal(5). Il est à noter qu’il n’y avait pas d’étude des dopplers utérins, sachant qu’en France on considère que, en l’absence de pathologies maternelles, ces examens sont un des meilleurs prédicteurs du caractère vasculaire ou non du retard de croissance. Une étude récente s’est intéressée à l’association entre le facteur de croissance placentaire maternel et les lésions de malperfusion vasculaire placentaire maternelle (MVP). Il en ressort que le niveau de PlGF est en lien avec l’état placentaire, ce qui pourrait permettre d’identifier les patientes présentant une MVP(6). L’intérêt du PlGF comme aide au diagnostic de RCIU secondaire à une MVP a aussi été mis en évidence par Shinar et coll. dans une étude rétrospective en 2021(7). La recherche sur la détermination des performances du ratio et de chaque marqueur isolément pour le diagnostic étiologique vasculaire versus non vasculaire est aussi très active en France, et les résultats de l’étude prospective ANGIOPAG sont attendus avec grand intérêt. Le PlGF semble donc corrélé aux lésions placentaires, mais il y a un manque de connaissances sur la sensibilité et le seuil exact. Pronostic des RCIU Selon l’étude de Gaccioli et coll., la combinaison évaluation du poids foetal < 10e percentile et rapport sFLT1/PlGF > 85e percentile est associée à une valeur prédictive positive de 21,3 % pour l’accouchement d’un enfant de PAG avant le 28 SA et de 21,6 % à 36 SA(8). Dans les ratios élevés (> 655), la médiane de durée jusqu’à l’accouchement pour les RCIU sans PE est de 7 jours versus 4 jours en cas de PE(9).   Intérêt des marqueurs en cas de néphropathies préexistantes En présence de situations complexes telles qu’une d’hypertension et/ou protéinurie liée à une maladie rénale chronique (MRC), le diagnostic de PE ne peut pas toujours être arrêté. Comment alors diagnostiquer une PE surajoutée ? Dans de tels contextes, les biomarqueurs peuvent être utilisés pour exclure à court terme la survenue d’une PE pour un ratio 38 ; ce seuil ayant été aussi validé en cas de MRC, même si les effectifs étaient très faibles dans la plupart des études. Leur apport est également précieux comme aide au diagnostic lorsqu’il est difficile de faire le distinguo entre une PE surajoutée et une altération de la MRC ; un ratio < 38 permettrait d’éliminer le diagnostic de PE, et inversement de le poser s’il est > 85. Toutefois, réserve et prudence sont de mise, car certaines pathologies révélées ou majorées par la grossesse (syndrome hémolytique et urémique, purpura thrombotique thrombocytopénique) peuvent être associées à un excès de sFlt-1, ce qui nécessiterait peut-être un seuil plus élevé (> 150 ?) pour poser le diagnostic de PE surajoutée en présence de MRC. En pratique, ces biomarqueurs ont montré leur intérêt face à des situations telles que l’aggravation ou l’apparition d’une protéinurie ou d’une hypertension chez une patiente ayant une MRC et la découverte fortuite d’une HTA ou d’une protéinurie, avec ou sans altération de la fonction rénale, après 20 SA, sans information préalable en raison de l’absence de suivi antérieur.