Résultats de l’AMP chez les femmes guéries de cancer

Il existe un manque cruel de données concernant les résultats de l’assistance médicale à la procréation (AMP) après cancer féminin, il semble que les taux de grossesses et de naissances vivantes soient significativement diminués comparativement à ceux des femmes sans antécédent de pathologie maligne. Les patientes guéries après cancer du sein représentent un cas particulier, car elles ont une contre-indication à la stimulation ovarienne. La fécondation en cycle naturel ou naturel modifié, voire la maturation in vitro (MIV), peuvent constituer des alternatives. Les techniques de préservation de la fertilité permettant la congélation d’ovocytes, d’embryons ou de tissu ovarien avant traitement anticancéreux devraient augmenter les probabilités de conception avec leurs propres gamètes des femmes guéries de cancers.   Conséquences des traitements anticancéreux   Au cours des deux dernières décennies, les avancées majeures dans le diagnostic et le traitement des pathologies cancéreuses de l’enfant et des jeunes adultes ont permis d’augmenter significativement les taux de guérison. En conséquence, un grand nombre de patients en âge de procréer se retrouvent en situation d’être des « survivants du cancer » et doivent endurer les effets indésirables à long terme des lourds traitements qu’ils ont dû recevoir. Parmi les effets secondaires de la radiothérapie et de la chimiothérapie, les perturbations de la fonction ovarienne et l’infertilité sont au premier rang. En effet, ces traitements vont, par des mécanismes encore incomplètement élucidés, entraîner une fibrose du tissu ovarien et une apoptose des follicules primordiaux et primaires. Par ailleurs, des dommages vasculaires sont également vraisemblablement impliqués dans la gonadotoxicité des traitements anticancéreux. Enfin, il a été plus récemment démontré que la chimiothérapie induit un phénomène d’activation folliculaire dénommé « burn-out » contribuant à faire entrer en croissance un grand nombre de follicules primordiaux et à les rendre par conséquent plus prompts à entrer en apoptose sous l’effet des traitements anticancéreux(1). Il a ainsi été clairement démontré, chez 2 819 patientes ayant survécu à un cancer, qu’elles avaient un risque 8 fois plus élevé de ménopause précoce que leurs sœurs indemnes de toute pathologie maligne(2). Par ailleurs, chez les femmes ayant conservé une régularité menstruelle après traitement anticancéreux dans l’enfance, il existe des altérations des marqueurs du statut folliculaire ovarien, notamment de la FSH et de l’hormone antimüllérienne sérique(3). Cette altération de la réserve ovarienne se fait de manière dose-dépendante et, lorsqu’un protocole de chimiothérapie à forte dose a été institué, la FSH, l’estradiol, l’inhibine B et l’AMH sérique montrent des valeurs similaires à celles observées chez des femmes contrôles en périménopause, sans antécédent de traitement gonadotoxique(4). Il a également été montré, chez les patientes traitées pour cancer du sein, selon des protocoles classiquement décrits comme peu toxiques pour la fonction ovarienne, qu’il existe tout de même une perturbation de la FSH, de l’estradiol, de l’AMH et du compte folliculaire antral à l’issue du traitement(5). Les études, qui se sont plus spécifiquement intéressées aux paramètres échographiques du statut folliculaire ovarien après chimiothérapie, allaient également dans le sens d’une réduction à la fois du volume ovarien et du nombre de follicules antraux par ovaire chez les femmes en aménorrhée posttraitement, mais également chez les femmes ayant conservé une régularité menstruelle spontanée(6).   Peut-on prédire l’état de la fonction ovarienne post-traitement ?   Le principal problème actuellement posé par les patientes jeunes devant démarrer des traitements radio chimiothérapeutiques reste la difficulté à prédire avec certitude l’état de la fonction ovarienne posttraitement. En effet, si certains facteurs ont actuellement une valeur prédictive pour la survenue d’une aménorrhée définitive post-traitement, tels que l’âge, le statut folliculaire ovarien prétraitement, le type de cancer, l’origine de la chimiothérapie et les doses de chimiothérapie employées, il est actuellement impossible d’évaluer la sensibilité intrinsèque des ovaires de chaque patiente. De fait, il est extrêmement difficile de s’appuyer sur des statistiques faites dans des populations assez larges et de les transposer à une patiente donnée. Des logiciels essayant d’évaluer le risque d’aménorrhée définitive post-chimiothérapie ont été élaborés, mais ils restent toutefois très imparfaits et ne prennent pas en compte la sensibilité interindividuelle au traitement. Par ailleurs, ces outils évaluent uniquement le risque d’aménorrhée définitive, dont nous savons qu’elle constitue le marqueur ultime d’altération de la fonction ovarienne. Toutefois, il est clairement établi qu’en amont de cette aménorrhée, se produisent des perturbations de la fonction ovarienne en rapport avec l’altération du statut folliculaire ovarien, qui pourront être à l’origine d’infertilité. Enfin, outre la perte quantitative de follicules, les traitements anticancéreux sont susceptibles d’atteindre la qualité ovocytaire, comme en atteste l’augmentation de la prévalence des fausses couches précoces chez les patientes traitées par radio-chimiothérapie(7).   AMP après cancer   La réduction des taux sériques d’hormone antimüllérienne sérique et du compte folliculaire antral secondaires au traitement d’une pathologie cancéreuse impliquent que ces patientes doivent être considérées comme de probables « mauvaises répondeuses » à l’administration de gonadotrophines exogènes. En effet, ces deux marqueurs sont actuellement les plus performants pour prédire la mauvaise réponse à la stimulation ovarienne(8). Il existe, à ce jour, très peu de données en ce qui concerne les résultats de l’AMP chez une femme ayant été guérie d’un cancer. La première étude remonte à 2001 et rapportait les résultats de 113 cycles de GIFT chez 69 couples dont 50 impliquaient une femme ayant survécu à un cancer. Comparativement à un groupe de patientes contrôles sans antécédent de pathologie maligne, il était observé, chez les patientes guéries de cancer, une tendance à la réduction du nombre d’ovocytes recueillis (18,7 ± 3,2 vs 14,5 ± 1,2, NS), et du nombre d’embryons obtenus (11,3 ± 1,9 vs 7,5 ± 0,7, NS)(9). Récemment, Barton et coll. ont comparé les résultats de la fécondation in vitro (FIV) chez 53 patientes ayant survécu à un cancer et chez un groupe de patientes infertiles sans antécédent de pathologie cancéreuse. Au sein de ces patientes contrôles, un groupe de femmes suivies pour infertilité masculine exclusive était étudié séparément. Le nombre d’ovocytes recueillis et d’embryons obtenus était significativement diminué dans le groupe des femmes ayant eu un traitement par radio chimiothérapie comparativement aux deux autres groupes. Par ailleurs, les taux d’annulation étaient significativement plus élevés en cas d’antécédent de cancer. Enfin, le taux de grossesses cliniques et le taux de naissances vivantes étaient également diminués chez les patientes guéries de cancer. Il est toutefois à noter qu’un des biais de cette étude était représenté par l’extrême hétérogénéité de la population, avec différents types de cancers pris en compte et, au sein d’une même pathologie, différents types de traitements, ce qui rend plus complexe l’interprétation de ces résultats(10). Si, Chan et coll. dans une étude rétrospective de 130 patientes, ne montraient pas de différence en termes de nombre d’ovocytes patientes ayant reçu de la chimiothérapie comparativement à des patientes naïves, ils observaient un compte folliculaire initial moindre, la nécessité d’administrer des doses totales plus élevées de gonadotrophines et un risque élevé d’annulation dans le premier groupe(11). Les taux de grossesses après AMP avec utilisation de gamètes autologues sont significativement plus faibles chez les survivantes d’un cancer versus les patientes indemnes de tout cancer (24,7 % vs 47,7 % p < 0,0001)(12). Tous les traitements anticancéreux n’auront pas le même impact sur la fonction de reproduction. • Ainsi, en cas de tumeur de la région hypothalamo-hypophysaire nécessitant une radiothérapie à une dose > 24 Gy, le risque d’aménorrhée posttraitement est supérieur à 80 %. Toutefois, le traitement n’altérant en aucun cas la fonction ovarienne, la stimulation par administration de gonadotrophine exogène et déclenchement de l’ovulation permettra aisément de restaurer une fonction cyclique avec obtention de bons taux de grossesses avec ou sans insémination intrautérine. La nécessité de recourir à une FIV reste exceptionnelle. • Dans le cas du cancer du col utérin traité de manière conservatrice par trachélectomie élargie, une étude a récemment rapporté que sur 35 femmes ayant cherché à concevoir, 23 (66 %) avaient obtenu une grossesse. Parmi celles-ci, 12 avaient été obtenues naturellement et 11 après AMP. Les taux de succès de l’AMP dans cette situation étaient de 61 %(13). • Dans les cas plus classiques d’infertilité après guérison d’un cancer, où la réserve ovarienne aura potentiellement été altérée, il conviendra systématiquement de demander un bilan du statut folliculaire ovarien, notamment une AMH sérique et un compte folliculaire antral. En fonction des résultats, il sera possible d’adapter au mieux la prise en charge. Les protocoles de stimulation ovarienne envisagés chez les femmes guéries de cancer sont généralement ceux utilisés pour les patientes mauvaises répondeuses. Compte tenu de la fréquence du phénomène de  sélection folliculaire précoce en rapport avec l’altération de la fonction ovarienne après traitement anticancéreux, il conviendra d’administrer, avant de démarrer le cycle de stimulation ovarienne, un prétraitement par 17 β-estradiol à la dose de 4 mg/jour, afin d’obtenir une meilleure homogénéité folliculaire(14). Par la suite, une stimulation ovarienne par administration de FSH exogène à une dose adaptée aux marqueurs du statut folliculaire ovarien sera réalisée, combinée à l’administration d’antagonistes de la GnRH. Un cas particulier est représenté par les femmes ayant bénéficié, avant traitement anticancéreux, d’une cryopréservation par fragment de corticale ovarienne. À ce jour, la transplantation de ces fragments après décongélation a permis la naissance d’au moins 60 enfants(15). La moitié de ces grossesses a été obtenue naturellement et l’autre moitié après AMP. Il est à noter que parmi les patientes ayant eu une stimulation ovarienne après greffe, la réponse était extrêmement faible, avec un nombre de follicules pré ovulatoires oscillant entre 0 et 2. Par ailleurs, la qualité ovocytaire était extrêmement altérée(16).   Cas particulier : le cancer du sein   Les patientes consultant pour une infertilité dans les suites d’un traitement pour cancer du sein soulèvent le problème de leur prise en charge. En effet, le cancer du sein est considéré comme une pathologie hormono-dépendante pour laquelle la stimulation ovarienne conventionnelle est théoriquement contre-indiquée car elle est à l’origine d’une augmentation supraphysiologique des taux d’estradiol sérique et par conséquent du risque théorique de stimuler certaines cellules tumorales résiduelles(17). De fait, il semble actuellement très difficile d’envisager une stimulation ovarienne standard pour ces patientes, ce d’autant qu’aucune étude dans la littérature n’en a montré l’innocuité lors de la prise en charge de l’infertilité après cancer du sein. Il est donc généralement préconisé la réalisation de cycles naturels modifiés, c’est-à-dire la sélection naturelle d’un follicule dominant de 12-13 mm de diamètre, suivie d’une administration concomitante d’un antagoniste de la GnRH et d’un soutien en HMG à la posologie de 150 U/jour(18). Ces traitements permettront en quelques jours d’obtenir un follicule préovulatoire de 16-20 mm de diamètre qui sera alors ponctionnable et fécondable par FIV conventionnelle ou ICSI. Il n’y a, à ce jour, aucune étude incluant de grosses cohortes de patientes guéries de cancer du sein montrant les taux de succès de cette technique. De plus en plus, après discussion pluridisciplinaire associant oncologues, chirurgiens et médecins de la reproduction, la stimulation ovarienne conventionnelle est autorisée chez des patientes guéries d’un cancer du sein après un délai de surveillance minimal. Goldrat et coll., dans une étude comparant les issues obstétricales et les risques de récidives chez des survivantes de cancer du sein après grossesse obtenue spontanément versus obtenue après AMP, ne retrouvaient pas de surrisque de récidive après AMP avec un suivi de 4-5 ans(19). Il faut noter que les patientes ayant obtenu une grossesse après AMP présentaient davantage de fausses couches, mais étaient plus âgées.   Les protocoles spécifiques   Si la stimulation ovarienne conventionnelle reste pour le moment non recommandée chez ces patientes aux antécédents de cancer du sein, il sera probablement envisageable dans le futur de recourir à des protocoles de stimulation spécifiques. Ces derniers ont été développés pour la préservation de la fertilité féminine en cas de pathologies estrogéno-dépendantes. Il s’agit de l’utilisation du tamoxifène ou des anti aromatases. • Le tamoxifène, en entrant en compétition avec les estrogènes au niveau de leur récepteur spécifique, limite l’effet de ces stéroïdes, notamment au niveau du tissu mammaire. Il est bien démontré qu’il possède la capacité de réduire significativement les récidives de l’adénocarcinome mammaire, y compris chez les femmes ayant toujours une fonction ovarienne(20). En interrompant la boucle de rétrocontrôle négative des estrogènes sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, le tamoxifène entraîne, chez la femme préménopausée, des concentrations sériques d’estradiol classiquement rencontrées chez les femmes traitées en AMP (> 1 000 pg/ml)(17). Ces données constituent le rationnel de l’utilisation du tamoxifène au cours de la stimulation ovarienne chez les femmes candidates à une préservation de la fertilité pour cancer du sein. Aucune donnée n’est actuellement disponible sur l’utilisation de ces traitements chez des femmes aux antécédents de cancer du sein. Toutefois, il est bien démontré que le tamoxifène peut avoir un effet potentiellement délétère sur l’endomètre, ce qui constitue, par conséquent, une limite à son utilisation lorsqu’un transfert embryonnaire est envisagé immédiatement après la stimulation. • Les antiaromatases inhibent la transformation des androgènes en estrogènes dans l’ovaire et plus particulièrement de l’androstènedione en estrone et de la testostérone en estradiol. Ces molécules ont l’autorisation de mise sur le marché dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Les antiaromatases de type I de nature stéroïdienne se lient au site d’action de l’enzyme qui transforme les androgènes en estrogènes de façon irréversible. Les antiaromatases de type II (anastrozole et létrozole) agissent de façon réversible et temporaire sur l’activité réductase du cytochrome P450, qui constitue le corps enzyme du complexe enzymatique de l’activité aromatase. Les protocoles de stimulation faisant appel à ces molécules ont été établis afin de réduire le taux sérique d’estradiol chez les patientes candidates à une préservation de la fertilité dans des contextes de pathologies hormono-dépendantes. Parmi les inhibiteurs de l’aromatase, le létrozole est la molécule ayant démontré la meilleure capacité à supprimer la production d’estradiol par les ovaires stimulés par FSH recombinante et/ou HMG(21,22). Dans un abstract présenté au congrès annuel de l’ASRM en 2005, Biljan rapportait des taux significativement plus importants de malformations cardiovasculaires et squelettiques chez les enfants nés de mères ayant reçu des antiaromatases au cours d’une stimulation ovarienne. Ces données n’ont finalement jamais été publiées pour deux principaux motifs : – le groupe de femmes exposées aux inhibiteurs de l’aromatase était comparé à une population de femmes à faible risque, chez qui, par exemple, l’incidence des diabètes, une cause classique de malformation fœtale, était 10 fois moins importante ; – les femmes du groupe contrôle accouchaient dans une maternité secondaire sans équipement de réanimation néonatale. Par conséquent, ce facteur a baissé artificiellement l’incidence des malformations cardiaques, dans la mesure où les patientes chez qui sont diagnostiquées ces malformations par échographie sont redirigées vers des maternités de niveau III. Dans une étude multicentrique rétrospective, Tulandi et coll. ont comparé l’incidence des malformations fœtales chez des femmes exposées aux anti-aromatases au cours de stimulation ovarienne, à celles retrouvées chez des patientes ayant eu une induction de l’ovulation par citrate de clomifène(23). Étonnamment, le taux de malformations cardiaques était significativement plus bas dans le groupe inhibiteur de l’aromatase. Par conséquent, pour la communauté des experts en médecine de la reproduction, cette étude permet d’infirmer les travaux de Biljan. En pratique, le schéma du protocole par létrozole comprend une stimulation par administration de gonadotrophines exogènes associées au létrozole à la dose de 5 mg/jour. Un antagoniste de la GnRH est par la suite introduit selon le schéma du protocole fixe ou flexible. Le traitement par létrozole est poursuivi après le déclenchement de l’ovulation pendant 7 à 10 jours. Si ce protocole donne de relativement bons résultats en termes de préservation de la fertilité, aucune étude ne l’a évalué chez les patientes guéries de leur pathologie cancéreuse.   La maturation ovocytaire   Afin d’éviter de s’affranchir de tout risque lié à la stimulation ovarienne conventionnelle, contre-indiquée, ou à l’utilisation de traitements de type létrozole qui n’ont pas, à l’heure actuelle, l’AMM dans l’indication de stimulation ovarienne, il peut être intéressant d’envisager des techniques de maturation ovocytaire in vitro (MIV). En effet, cette stratégie ne nécessite pas d’administration de gonadotrophines exogènes et permet, par conséquent, de maintenir les taux sériques d’estradiol dans des limites physiologiques. De fait, elle pourrait être particulièrement intéressante dans la prise en charge des patientes avec antécédents d’adénocarcinome mammaire. Si les taux de grossesses en MIV sont significativement moins bons que ceux obtenus en FIV dans la population de patientes atteintes de syndrome des ovaires polykystiques(24,25), la MIV permet néanmoins, dans des cas de patientes bien sélectionnées, l’obtention de taux de grossesses d’environ 30 % par cycle(26). Ainsi, les taux de grossesses attendus seraient meilleurs que ceux escomptés en cycle naturel modifié en FIV. Il y a, à ce jour, un manque cruel de données qui permettraient une évaluation précise des résultats, aussi bien au cours de la technique de MIV, que de celle de FIV en cycle naturel modifié, chez les patientes guéries de cancer.   Conclusion   Compte tenu de l’impact de la radiothérapie et de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne, la fertilité des patientes ayant survécu à un cancer représente un véritable enjeu de santé publique. Il conviendra, chez une femme guérie, autorisée par son oncologue à mener une grossesse, d’envisager rapidement une évaluation du statut folliculaire ovarien. Ces patientes sont, dans tous les cas, à considérer comme de mauvaises répondeuses à la stimulation ovarienne et, par conséquent, doivent être rapidement orientées vers des protocoles de FIV. Les résultats de ces techniques dans ce contexte sont, à ce jour, encore relativement méconnus du fait du manque de données publiées. Chez les femmes ayant guéri de cancer du sein, la FIV en cycle naturel et éventuellement la MIV constituent les seules alternatives actuellement envisageables à la stimulation ovarienne classique. L’impossibilité actuelle de prédire avec certitude la fonction ovarienne et la fertilité d’une femme donnée à l’issue de son traitement gonadotoxique, associée au manque de données concernant les résultats de l’AMP chez les patientes survivantes de cancer, rend compte de l’importance de mettre en place des mesures de préservation de la fertilité chez les femmes avant d’initier tout traitement anticancéreux, afin de leur offrir le maximum de chance de pouvoir procréer avec leurs propres gamètes.