Progestérone en stimulation ovarienne contrôlée pour FIV : la face cachée

Cet article a pour objectif de faire un état des lieux des connaissances sur la progestérone, ses rôles et son dosage, tant dans la physiologie de l’ovulation qu’en AMP.   La progestérone et sa synthèse : la stéroïdogenèse La progestérone est fabriquée dans les cellules de la granulosa et de la thèque interne à partir du cholestérol via la voie delta 4 de la chaîne de biosynthèse des stéroïdes (figure 1).   Figure 1. Principale chaîne de biosynthèse des stéroïdes dans l'ovaire (d'après http://www.gfmer.ch/Books/Reproductive_health/Steroid_hormone_metabolism_Fig2.html ). Cette synthèse de progestérone est FSH-dépendante, mais sa transformation en androgènes (androstènedione) est sous la dépendance de la LH. En effet, au cours de la première partie de la phase folliculaire, la LH agit sur les cellules de la thèque interne qui expriment constitutivement à leur surface le récepteur LH/hCG-R et stimule un complexe hydroxylase- lyase, capable de convertir la progestérone en androgènes (4). Les androgènes ainsi synthétisés peuvent être actifs tels quels ou bien après conversion en estrogènes via une aromatase FSH-dépendante au sein de la granulosa (4) (figures 1 et 2).  Figure 2. La théorie bicellulaire (d’après(5, 6)). Progestérone : quels rôles de la FSH, de la LH et de l’hCG dans sa synthèse ? Selon la théorie bicellulaire, FSH et LH jouent un rôle primordial dans la stéroïdogenèse (figure 2). Les deux gonadotrophines ont deux actions complémentaires sur la maturation ovocytaire et la croissance folliculaire (5,6), médiées par la progestérone : – au niveau des cellules de la granulosa et, sous l’influence de la FSH, la progestérone est synthétisée à partir du cholestérol, mais ne peut être transformée en androgènes (5, 6) ; – cette transformation nécessite l’intervention des cellules thécales, au sein desquelles, sous l’influence de la LH, la progestérone synthétisée à partir du cholestérol peut être transformée en androgènes, eux-mêmes précurseurs des estrogènes (5,6). En phase folliculaire, plus les taux de LH sont faibles, plus les taux de progestérone seront élevés. En phase lutéale, la production de la progestérone est assurée par les cellules lutéales du corps jaune. Des travaux menés sur des modèles animaux ont montré que, à concentration égale, l’hCG induit une production de progestérone plus élevée dans les cellules lutéales que la LH(7, 8) en raison d’une demi-vie plus longue et d’une affinité plus importante pour le récepteur commun LH/hCG-R. Les effets biologiques de ces hormones sont regroupés sous l’appellation « activité LH ».   Progestérone : quelles actions ? Chez la femme, la progestérone est un régulateur primordial des événements qui conduisent au démarrage (implantation embryonnaire) puis au maintien de la grossesse. La progestérone agit également comme un « immuno-stéroïde » en participant à la constitution d’un environnement « immunoprotecteur » pour le foetus, protégeant l’allogreffe. La progestérone, via son récepteur, est capable d’activer des gènes qui contribuent à la régulation du cycle cellulaire, à la prolifération, à la différenciation ou à l’invasion, tous ces phénomènes qui préparent l’endomètre à l'implantation (9,10). De plus, les cibles de la progestérone sont impliquées dans les processus qui créent un environnement cytokinique favorable au développement du foetus. Aujourd’hui, on connaît de nombreux médiateurs et voies de signalisation, mais récepteurs et voies de transduction du signal de la progestérone ne sont pas encore identifiés (10).   Progestérone : quels taux sériques lors d’un cycle d’ovulation spontanée ? Effectué en seconde partie du cycle, le dosage sérique de la progestérone témoigne de la sécrétion et de la fonctionnalité du corps jaune. Une concentration de progestérone normale permet d’affirmer qu’il y a ovulation, sans préjuger cependant de la qualité ovocytaire (11). Lors d’une stimulation ovarienne, le dosage de la progestérone pourra être effectué en fin de phase folliculaire (jour du déclenchement) et à J21/J22 du cycle stimulé (figure 3).   Figure 3. Calendrier des dosages lors d’une stimulation ovarienne (dans le cadre d’une stimulation monofolliculaire ou d’une insémination intra-utérine (IIU)). La progestéronémie doit être supérieure à 10 ng/ml en milieu de phase lutéale, et inférieure à 3 ng/ml en fin de phase folliculaire. Si le taux de progestéronémie est trop élevé en fin de phase folliculaire, une annulation du cycle pourra être décidée en raison d’un effet délétère sur la fenêtre d’implantation.  Figure 4. Taux de patientes avec progestéronémie élevée lors d’une FIV – résultats issus de l’analyse à caractère exploratoire de l’étude MERiT (Andersen, 2006 ; Smitz, 2007). Au contraire, une concentration de progestérone trop faible en fin de phase lutéale pourra motiver la modification de la posologie du traitement sur un prochain cycle.   Progestérone sérique : quelle valeur prédictive de succès en FIV ? L’association entre les concentrations sériques d’estradiol, de progestérone et de LH au cours de la phase folliculaire d’une hyperstimulation contrôlée et la survenue d’une grossesse, suscite l’intérêt depuis de nombreuses années (1,12,13). Certains auteurs n’ont pas observé d’impact des taux de progestérone lors du déclenchement sur les taux de succès en FIV, mais le seuil choisi pour définir une progestéronémie élevée était proche de 1 ng/ml : 0,4-0,9 ng/ml (14), 0,9 ng/ml (12,13,15), 1,0-1,1 ng/ml (16), 1,2 ng/ml (17). Mais d’autres auteurs estiment ce seuil de 1 ng/ml trop faible pour que puisse être mesuré un impact délétère d’une élévation de la progestéronémie (18,19,20). En effet, il a été observé un fort impact délétère de la progestérone sur les taux de succès lorsque le seuil de 3,4 ng/ml(1) ou de 4 nmol/l(21) est franchi. Dans l’étude MERiT qui comparait les taux de grossesses en FIV sous HP-hMG vs r-FSH (21, 22), le dosage sérique de la progestérone a été effectué au 6e jour de la stimulation (J6), le jour du déclenchement et le jour de la ponction. Si ces taux étaient équivalents dans les deux bras à J6, les taux sériques de progestérone observés dans le groupe r-FSH étaient plus élevés que dans le groupe HPhMG le dernier jour de la stimulation (3,4 ± 1,7 nmol/l sous r-FSH vs 2,6 ± 1,3 sous HPhMG, p < 0,001) et lors de la ponction ovocytaire (36,3 ± 25,0 nmol/l sous r-FSH vs 24,5 ± 15,6 sous hMG, p < 0,001) (21). Ces taux de progestérone sérique le jour du déclenchement restaient par ailleurs plus élevés dans le bras r-FSH que dans le bras HP-hMG après ajustement sur le nombre de follicules (+ 28 % dans le bras r-FSH) et le jour de la ponction ovocytaire après ajustement sur le nombre de follicules ponctionnés (+ 29 % dans le bras r-FSH) (21). Ainsi, le jour du déclenchement, 23 % des patientes sous r-FSH présentaient des taux sériques de progestérone supérieurs à 4 nmol/l contre 11 % dans le bras hMG(21) (figure 4). Ces élévations de progestéronémie sous r-FSH étaient corrélées à un endomètre significativement plus hyperéchogène (p = 0,001), un taux de grossesses évolutives par cycle et un taux d’implantation significativement plus faibles (respectivement p = 0,035 et p = 0,025)(22). Ces résultats ont été récemment confirmés par ceux d’une cohorte de 4 032 cycles de stimulation suivis entre 2003 et 2007 par l’équipe de Bosch et coll (23). L’analyse des dosages de la progestérone sérique, systématiquement effectués le jour du déclenchement, a montré que le taux de grossesses évolutives diminue parallèlement à l’élévation des taux de progestérone (23) (figure 5). Peu importe le protocole de stimulation ovarienne contrôlée (agonistes ou antagonistes de la GnRH), on observe une valeur pronostique négative de taux élevés de progestérone. Le seuil de progestérone sérique au-delà duquel les taux de grossesses évolutives chutent est de 1,5 ng/ml (23). Par ailleurs, l’analyse multivariée a montré que les deux variables les plus associées à des taux de progestérone sérique > 1,5 ng/ml étaient la dose de FSH utilisée et le nombre d’ovocytes récupérés (23). Figure 5. Taux de grossesses évolutives en fonction des taux de progestérone sérique le jour du déclenchement (23).  Conclusion Dans les cellules de la granulosa et de la thèque, la progestérone est synthétisée à partir du cholestérol sous l’influence à la fois de la FSH et de la LH. Mais en l’absence de LH, la progestérone ne peut être transformée en estradiol, synthèse qui s’effectue habituellement dans les cellules de la thèque sous l’influence de la LH : les taux de progestérone sérique sont donc corrélés de façon négative aux taux de LH et seront d’autant plus élevés que les taux de LH sont bas. Cette corrélation est d’autant plus intéressante que plusieurs travaux récents (22,23) ont souligné la valeur pronostique négative sur le taux de grossesses évolutives de taux de progestérone sérique élevés (> 1,5 ng/ml) le jour du déclenchement.     POINTS À RETENIR  La progestérone est synthétisée à partir du cholestérol sous l’action conjointe de la FSH et de la LH dans les cellules de la granulosa et les cellules de la thèque, mais ne peut être synthétisée en androgènes que dans les cellules thécales sous l’influence de la LH.  La progestérone est un régulateur primordial des événements qui conduisent à l’implantation embryonnaire puis au maintien de la grossesse.  La progestérone pourrait être un marqueur de succès lors de stimulation en FIV ; en effet, si les taux de progestérone sérique sont supérieurs à 1,5 ng/ml le jour du déclenchement, les taux de grossesses évolutives chutent significativement.