Les hypogonadismes hypogonadotropes

Les principales causes génétiques et acquises de l’hypogonadisme hypogonadotrope sont schématisées selon le niveau de l’atteinte : hypothalamique ou hypophysaire (figure). L’exploration hormonale, après un test aux progestatifs, retrouve le plus souvent des taux de LH et des FSH normaux ou bas, associés à un taux d’estradiol diminué. Le test aux progestatifs lorsqu’il est négatif est le témoin de la profondeur de la carence estrogénique. Le cycle menstruel est sous le contrôle étroit de l’axe hypothalamo- hypophysaire. La GnRH (gonadotropin releasing hormone) libérée de façon pulsatile par les neurones à GnRH dans le système porte hypothalamohypophysaire, stimule la sécrétion hypophysaire de LH (luteinising hormone) et de FSH (follicle stimulating hormone). Ces gonadotrophines hypophysaires sont indispensables à l’ovaire pour assurer ses fonctions exocrines (production des gamètes) et endocrines (sécrétion des stéroïdes et peptides ovariens). Les stéroïdes ovariens (estradiol, progestérone, androgènes) et peptides ovariens (inhibines, AMH…), en plus de leurs actions sur leurs tissus cibles (utérus, col, seins, etc.), régulent à leur tour l’axe hypothalamo-hypophysaire par rétrocontrôle, modifiant entre autres la fréquence et l’amplitude des pulses de GnRH. Le fonctionnement de l’ensemble de l’axe gonadotrope se traduit par le cycle menstruel qui dure environ 28 jours, et comprend 3 phases : phase folliculaire, ovulation, phase lutéale.   Les anovulations par déficit gonadotrope Hypogonadismes hyperprolactinémiques L’hypogonadisme peut être secondaire à une hyperprolactinémie à rechercher en 1re intention du fait de sa fréquence. En effet, l’hyperprolactinémie est responsable de 20 % des anovulations et constitue donc une cause majeure d’aménorrhée avec ou sans galactorrhée. Les étiologies les plus fréquentes d’hyperprolactinémie sont : la grossesse, la prise médicamenteuse (neuroleptique) et l’adénome hypophysaire. Un taux élevé de prolactine (en dehors de la macroprolactinémie) doit faire pratiquer une IRM hypophysaire, en l’absence de grossesse.   Hypogonadismes normoprolactinémiques • L’hypogonadisme normoprolactinémique d’origine hypothalamique résulte de l’absence de sécrétion de GnRH ou d’une sécrétion altérée de GnRH ne permettant pas d’induire une stimulation des cellules gonadotropes, nécessaire au cycle menstruel (1). • Les atteintes fonctionnelles hypothalamiques sont de loin les plus fréquentes chez la femme. Elles sont souvent en rapport avec un apport calorique insuffisant (ou déstructuré) ou une activité physique excessive par rapport à l’apport calorique ingéré. Cependant, elles doivent être un diagnostic d’exclusion, toutes causes organiques hypothalamo- hypophysaires devant au préalable être éliminées (par une IRM). • Les déficits gonadotropes congénitaux sont rares, mais leur fréquence est probablement sous-estimée. La majorité des cas sont sporadiques mais, dans les formes partielles, il peut exister un développement pubertaire associé à une aménorrhée primaire, voire plus rarement primosecondaire. Plusieurs gènes responsables ont été identifiés ces 20 dernières années (tableau 1). Le syndrome de Kallmann de Morsier associe un hypogonadisme hypogonadotrope et une anosmie ou une hyposmie. Les mutations des gènes de l’hypogonadisme doivent être recherchées, afin d’informer les patients et leurs familles du risque de transmission et des anomalies possibles associées pour leurs descendances. Cependant, la majorité des hypogonadismes congénitaux restent encore actuellement « idiopathiques » faute d’anomalie génétique identifiée (2). • Les déficits gonadotropes d’origine hypophysaire peuvent être isolés ou faire partie d’une insuffisance antéhypophysaire globale. Ils sont plus rares que les déficits hypothalamiques. Ils peuvent révéler tout type de pathologie tumorale hypophysaire, adénome sécrétant ou non sécrétant. Il existe deux causes classiques spécifiques à la femme : – l’hypophysite lymphocytaire du post-partum révélée par l’absence de montée laiteuse et de retour de couche, ou par un syndrome tumoral (céphalées, troubles visuels) ; – le syndrome de Sheehan qui fait suite à un accouchement hémorragique avec collapsus vasculaire responsable d’une nécrose hypophysaire. Il est responsable d’une insuffisance antéhypophysaire globale. C’est une étiologie rare de nos jours en France. INFERTILIT   Bilan nécessaire avant toute induction de l’ovulation La fertilité d’un couple nécessite le bon déroulement d’un certain nombre d’étapes. Elle implique des rapports sexuels réguliers, un nombre suffisant de spermatozoïdes fonctionnels, une ovulation de bonne qualité, la possibilité d’une rencontre entre les gamètes dans les trompes de Fallope et enfin un utérus fonctionnel apte à implanter l’embryon. L’exploration minutieuse du couple est le préliminaire indispensable à la prise en charge, puisque de l’étiologie dépendra la ligne de traitement. Ainsi, même en présence d’un trouble de l’ovulation évident, on ne doit pas oublier de vérifier l’état tubaire et utérin par une hystérosalpingographie et la spermatogenèse du conjoint par un spermo gramme et spermocytogramme, à réaliser de préférence dans un laboratoire agréé pour l’aide médicale à la procréation.   L’induction de l’ovulation Prise en charge nutritionnelle et comportementale dans les aménorrhées hypothalamiques En cas d’anovulation d’origine hypothalamique, des mesures hygiéno-diététiques et une prise en charge psychologique sont un préalable indispensable à toute stimulation de l’ovulation. La modification de l’hygiène de vie comprend un changement quantitatif mais aussi qualitatif des apports nutritionnels, associé à une réduction de l’activité physique si elle est excessive. L’intérêt de ces mesures doit être expliqué à la patiente afin de la motiver. En effet, une modification même modérée permet d’obtenir des ovulations spontanées dans un certain nombre de cas. Les moyens médicamenteux • Le citrate de clomifène Par son mécanisme, il implique un axe gonadotrope fonctionnel et une sécrétion d’estradiol persistante ; il est donc réservé à un hypogonadisme partiel (type IIA OMS ou I de Leyendecker).   *Étude rétrospective. • La pompe à GnRH Le traitement inducteur de l’ovulation de choix est l’administration pulsatile de GnRH exogène (acétate de gonadoréline, Lutrelef®). L’administration du GnRH par la pompe se fait le plus souvent par voie souscutanée à la dose de 15 à 20 μg/pulse délivrée toutes les 90 minutes (la voie veineuse est possible). La pompe peut être maintenue pour soutenir la phase lutéale pendant 14 jours. Elle peut également être retirée une fois l’ovulation obtenue, mais un soutien de la phase lutéale est alors indispensable au moyen de 3 injections de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) 1 500 UI à 3 jours d’intervalle et/ou à l’aide de l’administration de progestérone (vaginale de préférence). L’efficacité clinique de la pompe à GnRH est excellente dans les cas d’anovulation d’origine suprahypophysaire. Les taux cumulés de grossesses après 6 cycles sont supérieurs à 90 % (tableau) (3,4), sous réserve de l’absence d’autres facteurs d’infertilité qui auront été systématiquement recherchés. Ce traitement, très proche de la physiologie, est à préférer aux traitements par gonadotrophines, car il entraîne moins de grossesses multiples (8,3 % vs 15 % par gonadotrophines)(5) et demande un monitorage simplifié, destiné à vérifier le caractère ovulatoire du cycle sous pompe. • Les gonadotrophines En deuxième intension, en cas d’échec de l’induction de l’ovulation sous pompe, on peut utiliser le traitement par gonadotrophines qui devra, dans les cas d’hypogonadismes complets, avoir à la fois une activité LH et FSH (HMG humaine : Menopur® ou association FSHr + LHr fixe (Pergoveris®). En effet, un traitement par FSH seul induit une croissance folliculaire sans montée d’estradiol, dont la synthèse ovarienne nécessite des substrats androgéniques synthétisés dans les cellules thécales sous la dépendance de la LH. Une fois la croissance folliculaire obtenue (follicule de plus de 17 mm), l’ovulation sera déclenchée par de l’hCG (hCG urinaire : gonadotrophine chorionique 5 000® ou recombinante : Ovitrelle®). Le soutien de la phase lutéale est indispensable, comme précédemment cité. Les indications principales sont : l’absence de réponse à la pompe ou les atteintes hypophysaires (secondaires à la chirurgie, à la radiothérapie, hypophysite, ou génétique, etc.).   Cas particuliers L’induction de l’ovulation peut démasquer un SOPK sous-jacent, comme le suggèrent certaines études(6). Dans ces cas, l’ovulation n’est le plus souvent pas obtenue sous pompe à GnRH. Il faut alors utiliser les gonadotrophines avec un monitorage particulièrement prudent du fait du risque important de grossesses multiples et d’hyperstimulation sur ce terrain particulier.   EN PRATIQUE Avant traitement, une fois le diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrope fait et son étiologie déterminée : • Traiter l’étiologie si traitable (ex. hyperprolactinémie) et substituer les autres axes si besoin. • Informer sur les risques de transmission pour l’enfant dans le cas de l’hypogonadisme congénital, en fonction des gènes impliqués. • Vérifier la perméabilité tubaire. • Vérifier que le spermogramme est compatible avec une induction de l’ovulation simple (sans AMP).