La modulation du freinage gonadotrope

Les divers axes de la recherche Interrogatoires et enquêtes Le dogme régnant a longtemps été celui de la nocivité des estrogènes, responsables de toutes les intolérances, dont il fallait réduire l’impact avant tout en diminuant les doses d’éthinylestradiol (EE). Ce concept a d’ailleurs conduit à une transformation notable de la composition des pilules avec l’élaboration de plaquettes à dosages multiples et à l’allongement de la période de prise d’hormones par rapport aux schémas 21 + 7 jours d’interruption. Une vaste enquête réalisée par Patricia Sulak et coll. en 2000 a contredit radicalement ce dogme, en montrant que les troubles cycliques sévères surviennent principalement en période menstruelle et non prémenstruelle, chez la femme prenant la pilule (migraines, hospitalisations, dépressions graves, suicides). Il en est de même des mastodynies, symptôme caractéristique de la phase lutéale, dont l’incidence est maximale en phase d’interruption de la prise hormonale, comme les maux de tête, douleurs pelviennes, prise d’antalgiques, gonflement et ballonnements, nausées et vomissements. Ces données issues de multiples interrogatoires ont abouti à la conclusion que c’est la chute du taux des estrogènes qui provoque les troubles et non leur excès(5). D’ailleurs, chez la majorité des femmes, les troubles s’atténuent pendant la première partie de la plaquette (période d’ascension des estrogènes) et recommencent pendant la prise des dernières pilules (période de baisse des estrogènes endogènes). Cependant, les interprétations endocrino-cliniques ne sont pas consensuelles. Ainsi, Rible estime que le mécanisme classiquement invoqué est valide et qu’« avec l’augmentation des estrogènes pendant l’intervalle libre sous l’effet de la stimulation par la FSH qui recommence à être sécrétée, les effets indésirables deviennent plus fréquents et plus marqués » (6). Enfin, selon une dernière hypothèse qui est loin d’être improbable, le facteur causal des troubles est l’existence des fluctuations hormonales. Néanmoins, l’analyse des courbes des taux d’estradiol en cycle spontané (figure 1) montre qu’ils diminuent progressivement en fin de cycle (flèche noire), précisément durant la période des troubles prémenstruels tels que décrits classiquement, ce qui confirme l’analyse de P. Sulak.   Figure 1. Cela ne doit pas faire oublier le cas des femmes qui, à la reprise de leur plaquette, souffrent de nausées probablement dues à une intolérance à l’EE.   Études échographiques et dosages hormonaux Toutes les études ont montré que, contrairement à ce qu’on pensait durant les années 60, le freinage sous pilule est incomplet et il subsiste un développement folliculaire, très variable selon les femmes. En outre, toutes les pilules n’ont pas la même puissance d’inhibition de l’axe gonadotrope (4). Le développement folliculaire débute vers le 4e-5e jour de l’intervalle sans hormone (ISH), comme le montrent la morphologie des follicules et les dosages de FSH et d’estradiol (2). Cette rapidité de la réaction hypothalamique témoigne de la résistance à toutes les formes d’inhibition des structures chargées de la reproduction.   Les évolutions de la contraception orale La conjonction de ces trois types de recherche a été à l’origine de profondes transformations de la contraception orale. Nous n’aborderons que celles qui ont résulté de la modulation du freinage de l’axe gonadotrope. Les fortes doses de stéroïdes présentes dans les premières pilules étaient responsables de règles nombreuses et régulières ; une diminution de la dose des estrogènes puis de celle des progestatifs a permis de réduire les effets indésirables des pilules. Grâce à la synthèse de nouveaux progestatifs, la dose de la composante progestative a pu être abaissée encore plus franchement, ainsi que celle des estrogènes. Cependant, la réduction à 15 μg d’EE provoquait des troubles menstruels et laissait apparaître un développement folliculaire qui semblait interdire ce nouveau progrès. Ce sont alors les études de physiologie du freinage de l’axe gonadotrope qui ont permis cette nouvelle baisse des stéroïdes. L’une de ces études a analysé les effets de la prise d’une pilule associant le gestodène pendant 23 jours/28, comparativement à un schéma de prise de 21 jours/ 28 et démontré que le freinage est plus soutenu et le développement folliculaire moindre (1). En combinant ces résultats avec la constatation par Guillebaud que les grossesses non désirées surviennent plus souvent lorsque les oublis de pilule interviennent en fin de plaquette ou en cas de retard de reprise de la plaquette suivante, on pouvait conclure qu’un raccourcissement de la période sans pilule améliorerait l’effet contraceptif. Une vaste étude a alors été entreprise qui a comparé la morphologie et les sécrétions des follicules ovariens sous pilule associant 60 μg de gestodène et 15 μg d’EE pris en schémas 21 ou 24 j/28, qui a montré la quasi-disparition des fluctuations d’estradiol et de FSH et le très faible développement folliculaire lorsque l’intervalle sans hormone est réduit à 4 jours (7). Parallèlement, les troubles fonctionnels diminuaient, hormis les saignements. La voie était alors ouverte à l’abaissement de la dose d’EE dans la pilule contraceptive. Cette brèche dans le dogme du 21/28 jours a conduit à un changement de cap encore plus radical et qui se développe progressivement : la réduction du nombre des menstruations. Cette transformation des habitudes dans la contraception orale a connu un nouveau développement avec la synthèse d’un progestatif original, car apparenté non pas à la progestérone ou à la nortestostérone, mais à la spironolactone : la drospirénone, qui possède des activités physiologiques d’un intérêt certain et de mieux en mieux analysées (8). Les tendances actuelles s’orientent donc vers l’évaluation non seulement des effets de la diminution du nombre des jours sans hormones, mais également de la prise prolongée voire continue des pilules, ce qui permet de supprimer durablement les règles et de réduire les troubles fonctionnels.   Réduction de l’intervalle sans hormones (ISH) Le passage à 24 jours de pilule active a permis d’améliorer ou de maintenir une efficacité très satisfaisante malgré la diminution de la dose d’EE à 15 μg (indice de Pearl de 0,21). Un autre moyen d’améliorer l’efficacité du freinage de l’axe gonadotrope a été exploré avec la simple addition de 10 μg d’EE pendant 5 j après les 21 j de pilule au désogestrel (Mircette®) et seulement 2 j d’intervalle entièrement libre. Non seulement le freinage est plus puissant, mais les saignements sont moins fréquents (9). Cependant, comme P. Sulak l’indique, nous ne disposons pas d’informations sur les troubles fonctionnels de la période menstruelle.   Évolution des pilules au lévonorgestrel Les pilules au lévonorgestrel ont subi de nombreuses évolutions : monophasique à 50 μg (Stédiril®), puis monophasique à 30 μg (Minidril®), puis biphasique (Adépal®) et triphasique (Trinordiol®). Soulignons qu’aujourd’hui, on ne propose plus aux femmes sous inducteurs enzymatiques la prise de la forte dose de 50 μg (sous laquelle étaient survenues la plupart des grossesses non désirées chez les femmes épileptiques), mais une réduction de l’intervalle libre qui crée une inhibition gonadotrope plus puissante. Deux autres formules ont été mises sur le marché : Seasonale® (lévonorgestrel 150 μg/EE 30 μg : 4 règles/an) et Librel®, en prise continue sur un an (EE 20/LNG 90) ; mais de nombreux abandons ont été observés et l’indice de Pearl à 2,38 n’est pas satisfaisant.   Évolution des pilules à la drospirénone Ce nouveau progestatif est notamment doté d’une caractéristique majeure, son activité antialdostérone, d’où une absence de rétention hydrique – ni prise de poids ni sensation de gonflements –. La contraception orale comportant ce progestatif (Jasmine®) est donc rapidement apparue bien adaptée à une vaste population de jeunes femmes. La drospirénone possède une activité antiandrogénique. Or, les androgènes jouent certainement, chez la majorité des femmes, un rôle important dans la qualité de la vie sexuelle. Cependant, les pilules contenant ce progestatif se sont avérées bénéfiques sur la qualité de la vie sexuelle, comme l’a montré Caruso (10). Il est notoire que la majorité des femmes n’exprime aucune plainte en relation avec un possible effet de la pilule sur leur vie sexuelle. Mais lorsque certaines décrivent un affadissement majeur de leurs relations amoureuses, ils sont toujours embarrassés et se demandent s’il relève d’un problème de couple ou d’une perturbation physiologique : freinage trop puissant de la sécrétion d’estrogènes ou d’androgènes ou sensibilité spécifique des circuits du plaisir aux stéroïdes. La possibilité d’offrir une pilule ayant une activité favorable est alors bienvenue. Une deuxième étape a été la réduction de la dose d’EE à 20 μg avec Jasminelle® qui ne provoque aucune augmentation des saignements indésirables et conserve un indice de Pearl satisfaisant de 1,29 (11). Parallèlement à ces mises sur le marché et pour suivre l’évolution générale de la contraception orale, des études ont été entreprises pour évaluer la tolérance de la prise continue de Jasminelle®. Surtout, une nouvelle modalité d’utilisation de cette pilule à 20 μg de EE et 3 mg de drospirénone a été étudiée : la réduction de la durée de l’intervalle libre à 4 j au lieu de 7, qui a démontré un effet suppresseur de l’axe gonadotrope plus soutenu (12). Cette toute récente pilule, Yaz®, a déjà fait l’objet de très intéressantes observations.   Le schéma 24/28 j : avantages et inconvénients Une amélioration de l’état psychique a été constatée avec le schéma 24/28 j. En effet, la pilule à la drospirénone prise 24/28 j s’est avérée supérieure au placebo chez les femmes souffrant de la forme franche de syndrome prémenstruel, le premenstrual dysphoric disorder (PMDD)(13), alors que la différence observée par Freeman n’était pas significative avec la même pilule prise 21/28 j(14). Cela témoigne vraisemblablement de l’effet délétère des fluctuations hormonales sur le psychisme féminin car les taux d’estrogènes sont stabilisés avec le schéma de prise 24/ 28 j (figure 2).   Figure 2.   Cette différence met l’accent sur la responsabilité des fluctuations hormonales dans les déséquilibres psychiques. En effet, si la responsabilité du syndrome prémenstruel (SPM) et des troubles divers observés en fin de cycle revenait à la carence estrogénique, pourquoi la réduction marquée de l’estradiol alors observée s’accompagnerait- elle d’une amélioration du SPM ? Il est probable que la fluctuation des concentrations de cette hormone est plus néfaste que les valeurs basses et il est patent que ces fluctuations sont lissées par la prise de pilules 24/28 jours (15).   Le schéma en prise prolongée La pilule drospirénone 3 μg et EE 30 μg avait déjà montré des effets bénéfiques sur les troubles en rapport avec la rétention hydrique, grâce aux effets antiminéralocorticoïdes et à l’action antiandrogénique de la drospirénone. L’administration en continu, soit 2 à 6 plaquettes sans interruption, a eu des effets encore plus favorables (tableau) (16). En revanche, les épisodes de saignements inopinés n’ont pas été statistiquement différents entre les deux groupes : 15 % vs 6 %. La contraception en continu n’est pas acceptée par toutes les femmes pour de nombreuses raisons : peur de la stérilité induite, absence d’un rythme naturel, incertitudes médicales sur les effets à long terme. Au contraire, d’autres y trouvent de multiples avantages : disparition des troubles menstruels, hygiène simplifiée (serviettes, activités physiques). En fait, ce qui distingue ces deux catégories de femmes est leur vécu de la période menstruelle : les femmes sont d’autant plus enclines à préférer le schéma continu que cette période est mal vécue. Cela explique l’absence de significativité et surtout l’intérêt limité des études randomisées, même portant sur de très nombreuses femmes. La société pourrait y trouver un avantage indiscutable : les arrêts de travail sont beaucoup moins fréquents du fait de la raréfaction des périodes menstruelles et des douleurs qui les accompagnent (17). Si la prise continue réduit les risques de grossesses non désirées en cas d’oubli, on ne connaît pas encore de façon certaine les possibles conséquences de l’augmentation mensuelle, même modérée, des apports d’hormones exogènes sur le risque thrombotique chez les femmes prédisposées, ni sur le risque artériel, ni sur le risque de cancer du sein. En contrepartie, on a pu démontrer une réduction des fluctuations des paramètres métaboliques. Dans l’état actuel des connaissances, il est donc souhaitable de toujours informer les patientes des incertitudes médicales et de les laisser faire leur choix. Une possibilité intermédiaire existe : la mise en oeuvre de cycles de 3 ou 4 mois, ou encore la décision laissée à la femme du choix de la date d’interruption de la prise d’hormones pendant 4 à 7 jours, de préférence lorsque des saignements ou des sensations de mal-être sont survenues. Ce conseil est d’autant plus légitime que l’on a observé non seulement de grandes variations inter- et intra-individuelles dans les taux plasmatiques d’EE et de progestatifs, mais aussi de grandes variations interindividuelles concernant les interactions avec les médicaments (18). Cela justifie de tenir compte du ressenti des patientes et de leurs antécédents personnels et familiaux pour adapter les explorations visant à analyser en particulier le degré de développement folliculaire sous CO. Cependant, la dernière analyse Cochrane(19) et un travail de Miller et Hughes (20) ont montré l’absence de différence entre l’administration classique ou en continu ou des avantages pour cette dernière modalité, ce qui permet de la conseiller sans arrière-pensées.   Conclusion La gynécologie endocrinologique a fait la preuve de son efficacité dans le domaine de la contraception féminine probablement plus que dans n’importe quel autre domaine. Les modulations de l’activité antigonadotrope ont permis d’obtenir le maximum d’effets bénéfiques de la pilule contraceptive à la condition d’adapter le type de pilule et les rythmes de leur prise aux caractéristiques et aux besoins des femmes. La consultation en est certes prolongée, mais les avantages qu’en tirent les patientes méritent amplement ces efforts.