Grossesse et rhumatisme inflammatoire : quelle conduite à tenir ?

Marqueurs immunologiques pouvant modifier le cours de la grossesse Certains auto-anticorps sont connus comme pouvant entraîner des complications spécifiques au cours de la grossesse : c’est le cas des anticorps anti-SSA et des antiphospholipides (1).   Anticorps anti-SSA Les anticorps anti-SSA sont le plus souvent des marqueurs de syndrome de Gougerot- Sjögren, surtout lorsqu’ils sont associés aux anticorps anti- SSB. Mais ils peuvent également être observés dans d’autres connectivites, en particulier le lupus érythémateux disséminé. Au cours de la grossesse, à partir de la 12e semaine d’aménorrhée (SA), les anticorps anti-SSA traversent la barrière placentaire ; ils peuvent se fixer sur les tissus du foetus et entraîner, à la naissance, l’apparition d’un lupus néonatal. Les manifestations du lupus néonatal sont variables avec, le plus souvent, une éruption cutanée, plus rarement une pneumonie, une hépatite avec des élévations de transaminases, une anémie hémolytique, une leucopénie ou une thrombopénie. Ces manifestations sont transitoires. Mais il peut également s’agir d’un bloc auriculoventriculaire (BAV) congénital, complication redoutable car elle peut entraîner, si elle n’est pas dépistée au cours de la grossesse, la mort foetale. Les mécanismes de ces BAV sont mal connus. L’atteinte cardiaque foetale pourrait être secondaire à une transmission passive d’anticorps maternels qui se fixeraient sur les fibres musculaires cardiaques. Dans certains cas, cette fixation pourrait conduire à une myocardite aiguë, susceptible d’entraîner la mort in utero ou de laisser des lésions cicatricielles qui constitueraient le BAV (2). Le dépistage des anticorps anti-SSA chez une femme qui souffre d’un rhumatisme inflammatoire et qui désire une grossesse doit se faire de façon systématique. En effet, des mères elles-mêmes asymptomatiques ont pu donner naissance à un enfant atteint. Si une mère est porteuse d’anticorps anti-SSA, le risque de BAV est estimé entre 1/20 et 1/100 pour une première grossesse, et 15 à 20 % s’il s’agit d’une deuxième grossesse. Si un BAV est observé à la naissance, un anticorps anti-SSA est présent chez plus de 85 %. La re-cherche d’une isoforme particulière d’anti-SSA, de 52 kDa ou de 60 kDa, n’est pas utile pour l’évaluation du risque. Néanmoins, statistiquement, le risque de survenue d’un BAV sera d’autant plus important si l’anticorps anti-SSA est de type 60 kDa, et s’il est associé à la présence d’un anticorps anti- SSB. La présence d’anticorps anti-SSA doit conduire au dépistage précoce par échographie des anomalies cardiaques potentielles au cours de la grossesse, et à une prise en charge rapide de la défaillance cardiologique de l’enfant.   Anticorps antiphospholipides Les anticorps antiphospholipides (APL) doivent être également dépistés de façon systématique avant une grossesse (1). La présence d’APL peut être associée au syndrome des antiphospholipides (SAPL) évoqué lorsqu’il existe un antécédent de thrombose, que celle-ci soit artérielle ou veineuse, ou des pertes f oe t a l e s répétées. Le diagnostic est confirmé par la détermination d’anticorps antiphospholipides ou d’anticardiolipines, à deux reprises successives, séparées d’au moins 8 semaines et/ou par la présence d’un anticoagulant circulant de type lupique, évoqué devant un allongement du TCA. La présence d’APL peut conduire soit à une stérilité primaire, soit à des avortements spontanés qui ont la caractéristique d’être tardifs, survenant à partir de la 10e semaine. Ces avortements sont secondaires à la thrombose des vaisseaux utéro-placentaires avec ischémie et infarctus. Pour la mère, il existe également une augmentation du risque thrombotique en fin de grossesse et dans le post-partum. Les corticoïdes sont inefficaces. La prévention se fait par la prise d’anticoagulant s’il existe un antécédent thrombotique, ou par la prise d’antiagrégants plaquettaires. Un avis spécialisé reste souhaitable.   Comment évaluer l’absence d’évolutivité du rhumatisme inflammatoire ? La grossesse peut favoriser des décompensations viscérales d’une atteinte systémique. Il est prudent, avant la grossesse, de faire un bilan qui va permettre de faire le point sur l’activité du rhumatisme inflammatoire et sur les séquelles éventuelles des atteintes viscérales. La réalisation d’un examen clinique soigneux et de quelques examens complémentaires doit permettre de rechercher une atteinte rénale, cardiovasculaire ou neurologique pouvant contre-indiquer le projet de maternité. L’examen comprendra la recherche d’une atteinte rénale avec le poids, la bandelette urinaire et le dosage de la créatinine. On recherchera également une hypertension artérielle sévère non contrôlée, une valvulopathie ou des antécédents thromboemboliques. Dans une certaine mesure, les paramètres immunologiques peuvent être associés à une activité du rhumatisme inflammatoire. Devant une maladie lupique, il faut tenir compte non seulement du taux, mais aussi de l’affinité des anticorps anti-DNA pour leur substrat. En particulier, une forte positivité du test de Farr peut être un marqueur de complication rénale. Une diminution récente du complément ou des fractions du complément avant la grossesse doit également être interprétée comme un signe d’évolutivité de la maladie lupique et conduire à une surveillance accrue (2).   Quelles modifications de traitement faut-il envisager avant la grossesse ? La liste des traitements autorisés pendant la grossesse comprend certains médicaments qui ne passent pas la barrière placentaire, en particulier la prednisone, ou l’azathioprine et les médicaments qui ont été largement utilisés chez les femmes enceintes sans incidents particuliers, comme la sulfazalasine, et l’hydroxychloroquine aux doses données dans les rhumatismes inflammatoires. Sont également autorisés les antalgiques de niveau I, voire de niveau II (le dextropropoxyphène) ou même de niveau III, mais avec un risque de syndrome de sevrage à la naissance pour l’enfant. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens pourront être utilisés au cours du 2e trimestre, mais sont déconseillés au 1er et au 3e (3). Les médicaments à haut risque sont représentés par le léflunomide et le méthotrexate, qui ont montré un risque tératogène chez le rat à forte dose. Le cyclophosphamide, le chlorambucil et le mycophénolate mofétil sont également contre-indiqués. Ces traitements doivent être arrêtés avant l’arrêt de la contraception. En cas de prise de méthotrexate, il est prudent de s’assurer, avant la grossesse, de l’absence de carence en folates. Cette carence peut, en effet, être responsable de malformations (fente palatine, anomalie de fermeture du tube neural) (3). Concernant les anti-TNF, il n’existe pas à ce jour d’étude animale montrant une tératogénicité de ces molécules. Néanmoins, les anti-TNF restent contre-indiqués chez la femme enceinte. Cette contre-indication est liée en partie au principe de précaution qui accompagne la mise sur le marché de nouvelles molécules, mais également à la mise en évidence, récente, d’une augmentation de la fréquence de syndrome polymalformatif (VACTERL, pour Vertebral defects, Anal atresia, Cardiac abnormalities, Tracheosophageal fistula, Esophageal atresia, Renal abnormalities, Limb abnormalities) chez des femmes exposées aux anti-TNF pendant leur grossesse. Quarante et un cas ont récemment été décrits de ce syndrome polymalformatif rare (1,6 pour 10 000), dont la fréquence pourrait augmenter chez les femmes enceintes sous anti-TNF (4). Cependant, bon nombre de grossesses rapportées sous anti-TNF se sont déroulées sans problème (5). Le rôle des anti-TNF dans ces malformations n’est pas établi avec certitude. Néanmoins, le TNF joue probablement un rôle important dans l’embryogenèse, par la régulation de l’apoptose, et en favorisant, en cas de malformations, les avortements spontanés. La présence des anti-TNF serait susceptible de diminuer cette régulation naturelle (5). Il semble donc prudent, à ce jour, d’arrêter les anti-TNF avant le début d’une grossesse, en respectant au moins un délai de 5 demi-vies de la molécule avant l’arrêt de la contraception. Une influence des anti-TNF sur la spermatogenèse a été évoquée, mais n’a pas été démontrée.   EN PRATIQUE Devant un désir de grossesse chez une femme souffrant d’un rhumatisme inflammatoire chronique, il est préférable d’envisager, avant l’arrêt de la contraception : – un examen clinique à la recherche d’une atteinte viscérale (neurologique, cardiaque, rénale, pulmonaire) ; – un examen immunologique explorant le taux des antinucléaires, la présence d’anticorps anti-SSA, anti-SSB et des antiphospholipides, le complément et les fractions du complément ; – une exploration de l’hémostase, avec étude du TCA, voire recherche d’un anticoagulant circulant ; – une adaptation thérapeutique, en arrêtant les traitements de fond potentiellement tératogènes avant l’arrêt de la contraception.