Tests HPV : quels outils en pratique ?

Nouvelles modalités de dépistage du cancer du col de l’utérus en France Le dépistage du cancer du col de l’utérus était basé depuis les années 1950 sur l’analyse cytologique du frottis cervico-utérin. Il y a une vingtaine d’années, la détection des HPV haut risque (HPVhr) a été introduite comme une alternative à la cytologie répétée ou à la colposcopie pour le triage des femmes présentant un frottis ASC-US. En 2017, la métaanalyse de Koliopoulos et coll. a démontré de façon définitive la supériorité du test HPV sur la cytologie pour le dépistage des lésions précancéreuses et des cancers du col de l’utérus(1). En effet, si la spécificité clinique du test HPV est comparable à celle de la cytologie (90 %), sa sensibilité clinique (90 %) est significativement supérieure à celle de la cytologie (73 %). Depuis, plusieurs pays ont décidé d’introduire le test HPV comme test de première intention pour le dépistage, à la place de la cytologie. Depuis mai 2018, le dépistage du cancer du col de l’utérus est organisé en France ; depuis juillet 2019, c’est le test HPV qui est recommandé en dépistage primaire chez les femmes de 30 à 65 ans et non plus la cytologie(2). Depuis avril 2020, le test HPV est remboursé dans cette indication. Tests HPV disponibles En 2020, 254 tests HPV commerciaux ont été répertoriés. Le nombre d’HPV détectés, les formats de détection ou encore les méthodes de révélation sont extrêmement variables d’une trousse commerciale à une autre. Concernant les formats de détection, il existe trois grands types de trousses : les trousses de détection des HPVhr sans distinction individuelle de génotypes : elles ciblent les HPVhr responsables des lésions précancéreuses et des cancers du col de l’utérus : HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV35, HPV39, HPV45, HPV51, HPV52, HPV56, HPV58 et HPV59. Certaines trousses incluent aussi l’HPV68 et l’HPV66 ; les trousses de détection des HPV haut risque avec le génotypage partiel des HPV16/18/45 : elles permettent l’identification individualisée des 3 génotypes associés au plus haut potentiel carcinogène et la détection en bloc des autres HPVhr. Un intérêt du génotypage partiel serait de trier d’emblée, parmi les femmes HPV positives, celles qui sont les plus à risque de lésions du col de l’utérus pour leur proposer une colposcopie comme cela se fait aux États-Unis. Cette stratégie n’est pas d’actualité en France ; les trousses de génotypage complet : elles permettent une identification individuelle de chaque génotype. Ces trousses détectent au moins tous les HPVhr et certaines identifient aussi des HPV bas risque ou de risque indéterminé. Aujourd’hui, il n’y a pas de consensus sur l’intérêt clinique du génotypage complet, mais ces trousses sont très utiles pour mener des études épidémiologiques. Les méthodes de révélation sont aussi très variées. La plupart des techniques (hors hybridation in situ) sont basées sur des techniques d’amplification de cibles par PCR et PCR en temps réel, permettant dans certains cas une détection semi-quantitative des génomes d’HPV. Face au nombre pléthorique de tests HPV disponibles, il est impératif d’être éclairé sur leurs performances pour une utilisation optimale en pratique. Parmi les trousses disponibles, moins de 10 % ont été évaluées pour leurs performances analytiques et cliniques selon des standards acceptés par la communauté internationale spécialiste des HPV. Critères de qualité Dans le cadre du dépistage du cancer du col de l’utérus, les tests HPV doivent avoir une très forte valeur prédictive pour dépister une lésion précancéreuse ou un cancer du col de l’utérus. Dans ce contexte, les tests doivent permettre l’identification d’infections cliniquement pertinentes, c’est-à-dire associées à un risque de lésions prévalentes ou incidentes. C’est la balance entre la sensibilité et la spécificité clinique du test qui détermine sa performance. La sensibilité clinique est la probabilité qu’un test soit positif en présence d’une lésion de haut grade ou plus. Les tests HPV doivent présenter une très forte sensibilité clinique pour identifier toutes les patientes à risque de lésions et éviter les faux négatifs. Le corollaire d’une forte sensibilité clinique est une excellente valeur prédictive négative, qui est rassurante lorsque le test est négatif, et permet d’augmenter l’intervalle entre deux tests de dépistage. La spécificité clinique ou diagnostique est la probabilité qu’un test soit négatif en l’absence d’une lésion de haut grade ou plus. Il est important que la spécificité clinique soit suffisante pour éviter des examens complémentaires et des coûts inutiles. Des critères minimaux de performances cliniques des tests HPV utilisables en dépistage primaire ont été publiés (Meijer et coll., 2009)(3) : une sensibilité clinique pour les lésions de haut grade ou plus au minimum de 90 % de celle du test Hybrid Capture 2 (hc2) de Qiagen qui atteint 94,6 % à 97,7 % en fonction des études. L’évaluation de la sensibilité doit porter sur l’analyse de 60 prélèvements de col de l’utérus associés à un diagnostic histologique de lésions de haut grade ou plus et préalablement analysés par un test HPV validé ; une spécificité clinique pour les lésions de haut grade ou plus au minimum de 98 % de celle du test hc2 qui atteint 90,7 % à 94,1 %. La spécificité doit être évaluée à partir de 800 prélèvements de col de l’utérus ne présentant pas de lésion de haut grade ou plus et déjà analysés par un test validé ; une reproductibilité intra- et inter-laboratoire doit être réalisée sur au moins 500 prélèvements dont un tiers doit être HPV positif avec un test validé ; le pourcentage d’agrément doit être au moins de 87 %. Un protocole expérimental (protocole VALGENT) a été proposé pour l’évaluation des performances cliniques des nouveaux tests mis sur le marché. Aujourd’hui, seule une dizaine de trousses de détection des HPV sont validées cliniquement. Une liste de ces trousses est régulièrement mise à jour sur le site du CNR Papillomavirus(4). Auto-prélèvements vaginaux et urinaires Pour améliorer la couverture du dépistage, il doit être accessible aux femmes ne se faisant pas dépister. L’utilisation d’auto-prélèvements est une stratégie efficace, notamment lorsque le dispositif d’auto-prélèvement est envoyé au domicile ou, encore mieux, remis directement en main propre. Les auto-prélèvements vaginaux sont parfaitement adaptés à la recherche d’HPVhr pour le dépistage avec un taux d’échantillons non conformes très faible (Arbyn et coll., 2018)(4). Une métaanalyse a montré que la sensibilité clinique des tests HPVhr validés et basés sur l’amplification de cibles (PCR) est aussi bonne que celle obtenue à parir de prélèvements effectués par des professionnels de santé (sensibilité relative de 0,99 ; IC95% = 0,97-1,02), avec une spécificité légèrement inférieure (spécificité relative de 0,98 ; IC95% = 0,97-0,99)(5). En revanche, il est déconseillé d’utiliser des tests basés sur l’amplification de signal (test hc2), car leur sensibilité sur les auto-prélèvements est inférieure à celle obtenue à partir de frottis réalisés par un professionnel de santé. De façon intéressante, la sensibilité des auto-prélèvements est acceptable quel que soit le type de dispositif d’auto-prélèvement (brosse, écouvillon ou lavage) et quel que soit le milieu de recueil (milieu de conservation cellulaire, milieu de virologie ou écouvillon sec). Les auto-prélèvements urinaires sont intéressants, car probablement plus acceptables que les auto-prélèvements vaginaux. Toutefois peu d’études ont évalué les performances diagnostiques des tests HPVhr sur ces dispositifs et les données indiquent une moins bonne sensibilité(5). Seuls les auto-prélèvements vaginaux sont utilisables avec des trousses de détection des HPVhr basés sur l’amplification de cible. Conclusion En 2020, le test HPVhr est devenu le test de dépistage primaire du cancer du col de l’utérus chez les femmes de 30 à 65 ans. Ce test est remboursé et sera réalisé tous les 5 ans s’il est négatifs. En cas de positivité, un test de cytologie réflexe devra être effectué à la recherche d’anomalies. Un enjeu de cette nouvelle stratégie de dépistage est son organisation par les Centres régionaux de coordination des dépistages des cancers, avec le respect des délais entre chaque test de dépistage et l’application des algorithmes de triage(6). Les laboratoires qui réalisent les tests HPV devront être accrédités et les trousses de détection des HPV ainsi que les milieux de recueil des cellules devront être validés.