Induction de l’ovulation dans le syndrome des ovaires polykystiques : citrate de clomiphène… ou inhibiteurs de l’aromatase ?

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est l’endocrinopathie ovarienne la plus fréquente et touche 5 à 10 % des femmes en âge de procréer. Il doit donc être évoqué devant toute patiente infertile présentant des signes d’hyperandrogénie et/ou des troubles du cycle : aménorrhée ou spanioménorrhée avec un compte de follicules antraux (CFA) augmenté à l’échographie. Le SOPK est caractérisé par un trouble de la folliculogenèse avec, d’une part, une augmentation du nombre des follicules en croissance et, d’autre part, des troubles de la sélection-dominance conduisant à un arrêt de maturation des follicules, responsable de l’anovulation. En cas de désir de grossesse, le traitement consiste donc à induire une ovulation si l’état tubaire et le spermogramme permettent une conception in vivo. Le citrate de clomiphène (CC) Il est utilisé dans l’anovulation depuis 1967. C’est un SERM, modulateur non stéroïdien du récepteur aux estrogènes (RE), ayant principalement un effet antiestrogénique(1). Le CC se lie au récepteur de l’estradiol au niveau hypothalamo-hypophysaire et, par inhibition du rétrocontrôle négatif de l’estradiol, entraîne une libération de FSH endogène (figure 1). Le CC est jusqu’à présent le traitement inducteur de l’ovulation de première intention dans le SOPK. En effet, c’est un traitement peu onéreux, simple d’utilisation, présentant peu d’effets secondaires et permettant d’aboutir à un taux de grossesses cumulé de 50 à 60 % après 6 cycles de traitement. Il est habituellement administré à la dose de 50 à 100 mg/j pendant 5 jours à partir du 2-3e jour d’un cycle spontané ou après hémorragie de privation induite par 10 jours de progestatifs. Un monitorage de l’ovulation (figure 2) est souhaitable afin d’évaluer le risque de grossesses multiples et vérifier l’efficacité du CC. Les effets secondaires rapportés sont rares : troubles visuels, scotomes, rashs cutanés et nausées. Certaines malformations congénitales, comme les anomalies du septum ventriculaire ou de l’aorte ou l’atrésie de l’œsophage ou l’anencéphalie, ont été rapportées comme plus fréquentes après stimulation par CC comparativement à un groupe contrôle(2). Les taux cumulés de naissances vivantes restent décevants, autour de 22 %. La relative faible fécondabilité peut être expliquée par l’effet antiestrogénique au niveau de la glaire et de l’endomètre, responsable d’une possible asynchronie de l’endomètre. Cet effet antiestrogénique pourrait s’aggraver avec l’accumulation des cycles du fait de la demi-vie longue du CC et pourrait également réduire l’efficacité des estrogènes endogènes ou exogènes sur les tissus cibles par son effet compétitif sur les récepteurs (figure 1). Figure 1. Mode d’action du citrate de clomiphène. Le CC se fixe sur le RE et bloque le rétrocontrôle négatif de E2 entraînant une augmentation de la sécrétion endogène de FSH, qui est responsable de la croissance folliculaire, elle-même responsable d’une augmentation des taux d’E2 endogène. Il a un effet anti-estrogène sur les tissus cibles comme l’endomètre (d’après 1). Figure 2. Induction de l’ovulation par CC. La dose de départ de CC est de 1 à 2 cp/j en fonction du poids de la patiente et de la sévérité du SOPK. L’échographie de monitorage permet d’évaluer la croissance folliculaire. On peut éventuellement proposer un déclenchement de l’ovulation par de l’hCG en présence d’un follicule ≥ 20 mm. Le caractère ovulatoire du cycle sera jugé sur une courbe de température et/ou un dosage de progestérone entre J20 et J24. En l’absence d’ovulation, la dose de CC est augmentée le cycle suivant (règles induites par progestatifs) jusqu’à une dose maximale de 3 cp/j pendant 5 jours. J1 : 1er jour du cycle = 1er jour des règles Par ailleurs, le CC ne permet pas d’obtenir d’ovulation, même à dose maximale, dans 20 à 30 % des cas : on parle de résistance au CC. Les facteurs de résistance au CC sont le poids et également les marqueurs de la sévérité du syndrome : l’index d’androgène libre, l’aménorrhée, le volume ovarien et l’AMH. L’âge et la durée d’infertilité se rajoutent aux facteurs précédemment cités comme facteurs influant sur le taux de naissances après CC. La stratégie thérapeutique doit être revue dès les premiers cycles en cas de résistance au CC et, dans tous les cas, après échec de 4 à 6 cycles de CC à dose adaptée, même si les cycles sont ovulatoires car la fécondabilité diminue rapidement après le 3e cycle (figure 3). Figure 3. Proposition de prise en charge du sOPK dans le cadre d’un désir de grossesse. Place potentielle du létrozole. Ce schéma n’est qu’indicatif et doit être personnalisé en fonction du contexte clinique précis du couple, incluant l’âge de la femme et l’existence d’un facteur surajouté d’infertilité. 1. Sans autre atteinte chez la femme ou chez le partenaire. 2. La place de la metformine est discutée mais non validée à ce jour. 3. Chez une patiente ovulant sous CC, un maximum de 6 cycles est préconisé en l’absence de grossesse. 4. Pas d’ovulation sous CC à la dose maximale autorisée. 5. Place potentielle du létrozole qui n’a à ce jour pas l’AMM dans cette indication. Les inhibiteurs de l’aromatase En bloquant la synthèse d’estradiol à partir des androgènes, ils libèrent le rétrocontrôle hypothalamo-hypophysaire négatif de ce stéroïde et augmentent ainsi la sécrétion de FSH endogène permettant la croissance folliculaire (figure 4). Figure 4. Mode d’action des inhibiteurs de l’aromatase. En bloquant la synthèse d’estradiol à partir des androgènes, ils libèrent le rétrocontrôle hypothalamo-hypophysaire négatif de ce stéroïde et augmentent ainsi la sécrétion de FSH endogène permettant la croissance folliculaire. La sécrétion d’E2 par le follicule dominant est possible ensuite, du fait de la demi-vie courte du létrozole, et permet la croissance endométriale et la restauration du rétrocontrôle négatif hypothalamo-hypophysaire (d’après 1). Leurs effets sur l’axe gonadotrope ainsi que leurs modes d’administration sont donc proches du citrate de clomiphène, mais ils n’ont pas l’effet antiestrogénique délétère du CC au niveau de l’endomètre et de la glaire. Par ailleurs, ils ne bloquent pas le rétrocontrôle hypothalamo-hypophysaire de l’estradiol et donc le processus physiologique, maintenant une ovulation mono-folliculaire. Il existe actuellement sur le marché français deux inhibiteurs de l’aromatase non stéroïdiens sélectifs : le létrozole et l’anastrozole, utilisés dans le traitement du cancer du sein mais qui n’ont pas l’AMM dans l’induction de l’ovulation. Les données de la littérature concernent essentiellement le létrozole. Plusieurs études ont retrouvé un meilleur taux de grossesses et de naissances après traitement d’induction de l’ovulation par létrozole comparé au CC. Une métaanalyse de 2014 a sélectionné 14 études prospectives randomisées comparant ces 2 produits sur un total de 2 066 patientes et a mis en évidence un taux de grossesses un peu supérieur (OR 1,34 ; IC 1,02-1,6) dans le groupe ayant reçu du létrozole comparativement à celui ayant eu du CC. Elle retrouve également un meilleur taux de naissances chez les patientes traitées par létrozole (OR 1,63 ; IC 1,31-2)(3). Une étude récente(4) compare de façon prospective randomisée un traitement par CC augmenté en l’absence de réponse (dose progressive de 50 à 150 mg/j/ 5 jours) à un traitement par létrozole également augmenté en l’absence de réponse (de 2,5 à 7,5 mg/j/5 jours)dans une population de 750 patientes ayant un SOPK avec un IMC moyen de 35. Les taux cumulés de naissances vivantes sont de 27,5 % dans le groupe létrozole contre 19 % dans le groupe CC (p = 0,007). Les taux cumulés de cycles ovulatoires sont de 62 % dans le groupe létrozole contre 48 % dans le groupe CC. Il n’y a pas de différence dans cette étude dans les taux de malformations, de FCS ni de grossesses multiples entre les 2 groupes. Les auteurs ont analysé les taux de naissances selon l’IMC : la supériorité du létrozole est mise en évidence pour les IMC > 30 (p = 0,03 pour IMC entre 30 et 39, et p = 0,09 pour IMC > 39), mais la différence n’est pas significative pour les IMC < 30 (p = 0,39). Or, l’IMC élevé est un facteur de résistance au CC connu. En revanche, d’après ces données, il ne semble pas impacter l’efficacité du létrozole. Cependant, l’engouement pour le létrozole n’est pas à l’ordre du jour. Il persiste à l’heure actuelle un doute sur l’innocuité des inhibiteurs de l’aromatase pendant la grossesse. En effet, chez l’animal, le létrozole administré en continu pendant l’organogenèse est tératogène. La demi-vie du produit est de 48 heures, entraînant sa clairance complète 10 jours après la dernière prise. Tel qu’il est prescrit actuellement (5 jours en début de cycle), il devrait être éliminé au moment du développement embryonnaire précoce. Les études, jusqu’à ce jour, ne mettent pas en évidence de risque accru de malformation après prise de létrozole comparé au CC. Pour l’instant, en France, l’industrie pharmaceutique a mis spécifiquement en garde les praticiens contre cette prescription hors AMM. Conclusion Les inhibiteurs de l’aromatase sont potentiellement intéressants car ils sont d’utilisation facile, efficaces et permettent le plus souvent une croissance monofolliculaire, diminuant ainsi le risque de grossesse multiple. Ils pourraient être particulièrement intéressants chez les patientes obèses, car l’IMC élevé ne semble pas réduire leur efficacité alors que c’est un facteur important de résistance au CC. Des études complémentaires, incluant un nombre important de patientes porteuses d’un SOPK, sont nécessaires pour s’assurer de l’innocuité du létrozole et déterminer sa place dans l’arsenal thérapeutique. Une prise en charge est suggérée dans la figure 3.