Le denosumab dans les métastases osseuses après échappement aux bisphosphonates

La lyse osseuse est due à l’activité des ostéoclastes, dont la formation, la fonction et la survie demandent l’activation d’un récepteur spécifique (RANKL). Plusieurs marqueurs biologiques permettent de suivre et d’évaluer l’intensité de l’activité ostéoclastique. L’un de ces marqueurs les plus spécifiques est basé sur l’élimination urinaire d’un peptide, le N-télopeptide (uNT). Or, il n’est pas rare que, même si l’amélioration clinique se maintient, on observe une majoration de marqueurs biologiques témoignant de l’activité ostéoclastique. Le denosumab est un anticorps monoclonal, inhibiteur spécifique du récepteur RANKL, et donc freinateur de l’activité ostéoclastique, comme en témoigne la diminution du marqueur de l’ostéolyse uNT. Ces capacités antiostéoclastiques ont été confirmées en clinique : plusieurs essais ont mis en évidence une réduction de la lyse osseuse dans des myélomes ou encore chez des patientes souffrant de métastases osseuses d’un cancer du sein. Une équipe pluricentrique a mené une étude chez des patients atteints de métastases osseuses, et chez qui le taux du marqueur uNT restait élevé en dépit d’un traitement par un bisphosphonate par voie veineuse. Il s’agit d’une étude ouverte, pluricentrique, ayant inclus des patients traités dans 26 centres différents, européens ou américains. Il s’agissait de patients présentant des métastases osseuses multiples d’un carcinome (prostate, sein, etc.) ou d’un myélome, traités par un bisphosphonate par voie intraveineuse depuis au moins 8 semaines (essentiellement acide zolédronique) et chez qui persiste une majoration du taux d’uNT. Après randomisation, stratifiée selon la localisation tumorale, les patients soit ont poursuivi les perfusions de bisphosphonate, à la dose de une perfusion toutes les 4 semaines, soit ont été mis sous denosumab 180 mg toutes les 4 semaines, pour un total de 6 cures, ou encore denosumab 180 mg toutes les 12 semaines pour un total de 2 doses. L’évaluation a été faite 6 mois après la fin du traitement. L’objectif primaire était la réduction du taux urinaire > 50 du N-télopeptide à la 13e semaine, se maintenant dans les mêmes limites à la 25e semaine ; les objectifs secondaires sont basés sur le nombre de survenues d’hypercalcémie ou de lésions osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, lésions ayant nécessité une chirurgie ou une radiothérapie). Cent onze patients ont été inclus, aux critères bien équilibrés entre les deux groupes. L’objectif recherché d’un taux de uTN < 50 à la 13e semaine a été atteint par 71 % des patients traités par denosumab, contre 29 % traités par bisphosphonate (p < 0,001). La durée du bénéfice a été prolongée chez les patients traités par denosumab, comme le montrent les taux < 50 d’uNT à la semaine 25 (p = 0,01). Par ailleurs, la réduction de la lyse osseuse par le denosumab a été confirmée par la réduction concomitante de tous les autres marqueurs de l’ostéoclastose. Quant aux complications osseuses, elles ont été observées chez 8 % des patients dans le groupe traité par denosumab contre 17 % dans le groupe bisphosphonates, alors que le taux des autres événements liés à la maladie cancéreuse est identique. Les seuls effets majeurs à citer sont une éventuelle hypocalcémie, dont 3 % de grade 4. Le denosumab semble donc un produit intéressant permettant de mieux contrôler la lyse osseuse d’origine métastatique.