Insulinorésistance, syndrome des ovaires polykystiques et syndrome métabolique

Le SOPK Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est une endocrinopathie fréquente, qui touche 5 à 10 % des femmes, mais dont les aspects métaboliques ne sont bien souvent pas suffisamment pris en compte. Il est vrai que c’est une endocrinopathie complexe à plusieurs titres. Tout d’abord, elle se manifeste par des tableaux différents à chacun des âges de la vie. Si la symptomatologie de la vie reproductive est bien connue des gynécologues obstétriciens, la prise en charge de ce syndrome concerne également d’autres spécialités (figure 1).   Figure 1. Les différents aspects du SOPK au cours de la vie. Ensuite, le SOPK, tel que défini par les critères de la conférence de consensus de Rotterdam (1), se présente comme un syndrome hétérogène où moins de deux tiers des patientes présentent la triade complète : anovulation, hyperandrogénie et aspect échographique typique. Un de ces éléments peut être manquant donnant des tableaux tout à fait différents tant pour la présentation que pour la prise en charge et le pronostic (figure 2).   Figure 2. Les différentes formes cliniques du SOPK selon la définition de la conférence de consensus de Rotterdam(1). Les sous-groupes 0 et 1 représentent l’ancienne définition américaine du National Institute of Health (NIH) de 1990. Fréquence respective de chacun des sous-groupes établie dans différentes populations. L’absence d’hyperandrogénie est associée en particulier à une fréquence moindre des aspects métaboliques du syndrome : obésité et hyperglycémie (2). L’hyperandrogénie reste donc l’élément physiopathogénique clé puisqu’il est responsable, outre de l’hirsutisme, de l’excès des follicules antraux et de l’anovulation, de la baisse de la protéine de transport des stéroïdes, la SHBG, de l’obésité et des anomalies lipidiques. Encore faut-il disposer de dosages fiables et reproductibles des androgènes pour utiliser avec pertinence ce critère diagnostique et pronostique, ce qui n’est malheureusement pas le cas avec les trousses utilisées en pratique courante.   L’insulino-résistance En revanche, l’insulinorésistance (IR) n’est pas un critère requis pour le diagnostic, car il n’existe aucun test ou dosage prédictif fiable d’IR. Celle-ci est définie comme une situation métabolique caractérisée par une efficacité réduite de l’insuline au niveau de certains tissus cible tels le muscle (diminution du transport du glucose) et l’adipocyte (diminution de l’effet antilipolytique). Elle s’accompagne d’une hyperinsulinémie compensatrice. L’IR est responsable de l’accumulation de la graisse abdominale et si elle est sévère, elle se traduit par un acanthosis nigricans (aspect grisé de la peau aux zones de frottement). L’obésité, associée au SOPK dans environ 60 % des cas, peut constituer un facteur confondant car elle est elle-même un facteur d’IR. Néanmoins, dans toute ethnie, poids et âge confondus, 50 à 70 % des femmes SOPK sont insulinorésistantes et les femmes SOPK sont plus IR que les contrôles de même poids. Bien que difficile à évaluer, l’IR est cependant le meilleur critère différenciant SOPK ovulatoire et anovulatoire. En effet, par le biais de l’hyperinsulinisme secondaire, l’IR est un puissant amplificateur à tous les niveaux de l’hyperandrogénie et donc de l’anovulation (figure 3).   Figure 3. L’insulinorésistance par le biais de l’hyperinsulinémie compensatrice est un puissant amplificateur de l’hyperandrogénie et de l’anovulation.   Sur l’ovaire et la surrénale, elle stimule directement la production des androgènes probablement par un effet stimulateur des enzymes P450 C17 et P450 scc.   Au niveau hypophysaire, elle sensibilise les cellules hypophysaires sécrétant la LH à l’action de la GnRH et stimule donc la sécrétion de LH qui amplifie la production d’androgènes par les cellules thécales. Au niveau des cellules de la granulosa, elle induit une acquisition trop précoce des récepteurs à LH, responsable d’une diminution du nombre de ces cellules par un effet antiprolifératif.   Au niveau du foie, elle entraîne une diminution du taux SHBG ayant pour conséquence une augmentation des androgènes libres.   Enfin, d’une part elle diminue la production d’IGFBP1 (Insulin Growth Factor Binding Protein) par le foie et l’ovaire entraînant une augmentation des IGFs (Insulin Growth Factor) libres et d’autre part up-régule les récepteurs de type I à l’IGF, amplifiant donc l’action de l’IGF1, de l’IGF2 et de l’insuline sur l’ovaire. L’IR conditionne en grande partie les risques d’échecs ou de complications des traitements inducteurs de l’ovulation, les risques de complications pendant la grossesse et les risques de complications à long terme. Si on ne peut recommander, faute de validation en dépistage de masse, le dosage de la glycémie et de l’insulinémie à jeun (cette dernière nécessitant une demande d’entente préalable), la baisse de la SHBG est un très bon signe biologique d’IR. Le terrain métabolique peut aussi facilement être suspecté par une répartition androïde des graisses et par l’existence d’antécédents personnels de diabète gestationnel ou de macrosomie fœtale ou l’existence d’antécédents familiaux de diabète. L’IR est la première étape dans la physiopathogénie du diabète non insulino-dépendant (DNID). Associée au dysfonctionnement des cellules b du pancréas par glucotoxicité et lipotoxicité, elle va conduire aux stades ultérieurs d’intolérance aux hydrates de carbone puis de DNID. L’insulinorésistance est un puissant amplificateur à tous les niveaux de l’hyperandrogénie et donc de l’anovulation. Le SOPK, par le biais de l’IR, est donc une véritable maladie métabolique avec 60 % d’obésité, 30 à 35 % d’intolérance aux hydrates de carbone et 7 à 10 % de diabète patent. Inversement, chez les femmes DNID, on retrouve 50 à 80 % d’aspect polykystique des ovaires à l’échographie et 27 % de SOPK. La conférence de consensus de Rotterdam a néanmoins parfaitement pris en compte les risques de complications à long terme du SOPK et a recommandé le dépistage systématique du syndrome métabolique défini par les critères de l’ATP III(3), à savoir la présence de 3 au moins des 5 critères suivants : • Obésité centrale avec tour de taille > 88 cm, (critère maintenant obligatoire avec une valeur seuil de 80 cm pour les femmes européennes selon la dernière définition de 2005(4) de la fédération internationale du diabète (FDI)). • HTA >130-85 mmHg. • Hypertriglycéridémie TG ≥ 1,5 g/l (1,7 mmol/l) • Hypocholestérolémie HDL < 0,5 g/l (1,29 mmol/l) • Intolérance aux hydrates de carbone : hyperglycémie à jeun entre 1,10 et 1,26 g/l et/ ou à 2 h de l’HGPO 75 g entre 1,4-1,99 g/l à réaliser systématiquement si l’indice de masse corporelle (IMC) est > 27 ou s’il existe des antécédents familiaux de DNID ou personnels de diabète gestationnel (glycémie à jeun ≥ 1g/l (5,6 mmol/l) selon la définition de la FID). La présence d’un syndrome métabolique est associée à un risque multiplié par 3 à 7 de développer un DNID et à un risque accru de maladies cardiovasculaires, cependant non démontré au niveau coronarien avant 55 ans, et un risque modéré d’accident vasculaire cérébral. Dans la littérature, la prévalence du syndrome métabolique chez les femmes SOPK est extrêmement variable selon l’âge et l’IMC de la population concernée passant de 1 à 2 % dans une population de femmes européennes, jeunes, de poids normal, à 33 à 46 % dans une population de femmes américaines, encore en âge de reproduction, mais obèses. En effet, il a bien été démontré dans la population générale que la prévalence du syndrome métabolique chez la femme dépend à la fois de l’âge et du statut ménopausé ou non. En revanche, dans une population de SOPK en âge de reproduction (5), le taux de testostérone n’influe pas sur la prévalence du syndrome métabolique. Parmi les composants du syndrome métabolique, le plus fréquent est le tour de taille > 88 cm et le moins fréquent l’intolérance aux hydrates de carbone. La valeur prédictive de syndrome métabolique de chacun des éléments pris individuellement est bonne pour l’intolérance aux hydrates de carbone, l’hyperTG et l’HTA, mais faible pour la baisse de l’HDL et l’augmentation du tour de taille. Cependant, le poids et la graisse abdominale ont une bonne valeur prédictive négative, puisqu’aucune des femmes avec un IMC < 27 n’a de syndrome métabolique.   La prévention La prévention des complications à long terme du SOPK repose avant tout sur les règles hygiéno-diététiques. En ce qui concerne l’utilisation des agents insulinosensibilisants, il n’y a pas vraiment à ce jour d’études à long terme dans la population des femmes SOPK ; néanmoins, des études sont disponibles dans la population générale et leurs conclusions peuvent dans une certaine mesure être extrapolées à la population SOPK.   Les règles hygiéno-diététiques Selon les recommandations du NIH, elles doivent comporter : – un exercice physique léger ≥ 30 minutes/jour, – une alimentation équilibrée : lipides ≤ 30 %, baisse de gras saturés et glucides, augmentation des fibres et gras polyinsaturés, – en cas de surpoids IMC > 25, une perte de poids est nécessaire grâce à une réduction des apports de 500 à 1000 kcal/jour, – une diminution du stress psychosocial, – l’arrêt du tabac, – une consommation modérée d’alcool et de caféine, – et un éventuel soutien psychologique (groupe ?). La perte de poids n’a pas à être massive pour être bénéfique, puisqu’une perte de poids de 5 à 10 % suffit pour entraîner, au niveau biologique, une diminution de la graisse abdominale, une diminution des androgènes, une réduction de l’IR et de l’hyperinsulinémie, une augmentation de la SHBG et une amélioration du profil lipidique, et au niveau clinique, une amélioration des cycles menstruels et une diminution de l’hirsutisme. L’efficacité du régime et de l’exercice physique, seuls ou associés, dans la prévention de l’apparition du DNID est prouvée pour la population des patients présentant une intolérance aux hydrates de carbone (6). Ils permettent une réduction de moitié de la survenue du DNID.   Les agents insulinosensibilisants Deux classes thérapeutiques ayant une AMM dans le diabète de type 2 du sujet obèse sont utilisées : les biguanides et les thiazolidinediones. Leur utilisation dans le SOPK a pour buts de contrôler l’insulinorésistance, prévenir l’apparition d’un DNID, améliorer le profil lipidique, réduire le poids, traiter l’hirsutisme et l’acné et régulariser les règles.  Biguanides : metformine C’est la molécule la plus étudiée. Elle augmente la liaison de l’insuline à son récepteur et a également une action post-récepteur au niveau du muscle et du tissu adipeux. Elle diminue la production hépatique de glucose et réduit son absorption intestinale. Elle agit directement au niveau ovarien sur l’enzyme CYP-17 dans les cellules thécales pour réduire la production d’androgènes. Les effets secondaires digestifs sont fréquents et son utilisation s’accompagne d’un risque d’acidose lactique chez les patients à risque (insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique). La posologie efficace est d’au moins 1 500 mg/j. En traitement de fond du SOPK, la metformine réduit significativement l’insulinémie à jeun améliore la tolérance au glucose, diminue l’hyperandrogénie, améliore modérément la régularité des cycles, améliore le profil lipidique, a peu d’effet sur la diminution du poids (environ -2 kg). L’association de la metformine aux autres traitements de fond du SOPK, la pilule estroprogestative(7) et les anti-androgènes(8), montre un bénéfice sur les symptômes au long cours et les paramètres métaboliques. Dans la prévention des complications à long terme, la metformine a fait la preuve de son efficacité dans la diminution de l’incidence du DNID dans une population de patients présentant une intolérance aux hydrates de carbone ; cependant, la réduction du risque de DNID n’est que de 30 % avec la metformine, alors qu’elle atteint 50 % avec les modifications du style de vie(6). On peut donc retenir que l’usage de la metformine dans le traitement de fond du SOPK pourrait probablement à l’avenir être recommandé en cas d’échec des mesures hygiéno-diététiques, mais en association avec la pilule ou un progestatif en prévention des ménorragies et de l’hyperplasie endométriale.  Thiazolidinediones ou glitazones : rosiglitazone et pioglitazone Elles se lient aux récepteurs nucléaires PPARg pour diminuer l’insulinorésistance dans le muscle, la graisse et le foie. Elles favorisent la différenciation du tissu adipeux sous-cutané (prise de poids) sans modifier la masse adipeuse viscérale. Elles « up-régulent » l’expression de nombreux gènes impliqués dans le métabolisme du glucose et des acides gras. Peu d’études sont disponibles à ce jour dans le traitement du SOPK avec des effectifs limités et des durées de traitement courtes. Ces études montrent que ces molécules améliorent la sensibilité à l’insuline et la tolérance au glucose, diminuent l’hyperandrogénie, améliorent modérément la régularité des cycles, améliorent le profil lipidique et n’ont pas d’effet ou entraînent une faible augmentation du poids. Comparée à la metformine, l’efficacité sur la sensibilité à l’insuline est variable selon le type de molécules avec cependant une efficacité similaire sur la réduction de l’hyperandrogénie. La légère prise de poids avec les glitazones ou la légère perte de poids avec la metformine influe peu sur la graisse abdominale. Dans la prévention des complications à long terme, l’utilisation de la roziglitazone dans une population d’intolérance aux hydrates de carbone(9) montre une réduction significative (de 60 %) du risque d’apparition d’un DNID, mais également une augmentation non significative de la survenue d’évènements cardiovasculaires. En effet, les thiazolidinediones entraînent une rétention hydrosodée, source d’insuffisance cardiaque, en particulier si leur utilisation est associée à celle de l’insuline.   En conclusion Le syndrome métabolique est plus fréquent dans la population SOPK que dans la population générale. Il faut donc penser à le dépister en particulier si l’IMC > 27. Pesée, mesure du tour de taille, de la TA, dosages sanguins du HDL, des TG et de la glycémie à jeun doivent donc faire partie du bilan d’un SOPK. L’HGPO est à réaliser s’il existe des facteurs de risque (antécédents de diabète gestationnel ou de macrosomie fœtale et antécédents familiaux de DNID). S’il est négatif, ce bilan doit être répété tous les 2 à 3 ans. S’il est positif, les recommandations de traitement sont celles de l’ATPIII. Quant à l’utilisation des agents insulinosensibilisants, il n’y a pas encore de données suffisantes pour recommander leur utilisation systématique au long cours pour la prévention du diabète et des maladies cardiovasculaires chez les femmes SOPK.