Carcinomes mammaires chez des femmes génétiquement prédisposées. Aspects morphologiques, phénotypiques et génotypiques

Les données récentes des profils d’expression des gènes, obtenus par puces ADN, ont permis d’individualiser au moins quatre grands types moléculaires différents parmi les carcinomes infiltrants de type canalaire : les types luminal A et B, le type ERBB2 et le type basallike. Chaque type moléculaire présente un pronostic différent (1). Les types basal-like et ERBB2 sont associés au pronostic le plus défavorable (2). Il a ensuite été montré que les types moléculaires pouvaient être définis par des critères phénotypiques utilisables en clinique. Le type luminal A est essentiellement caractérisé par une forte expression du gène des récepteurs des estrogènes (RE), le type luminal B par une expression des récepteurs des estrogènes avec une expression forte des gènes de prolifération, le type ERBB2 étant caractérisé par une forte expression du gène ERBB2. Les tumeurs basal-like forment un spectre lésionnel représentant environ 10 à 15 % de l’ensemble des carcinomes infiltrants du sein et sont caractérisées :   sur le plan immunophénotypique par : • la « triple négativité » RERP- ERBB2- (« triple zéro »), • et l’expression des cytokératines de haut poids moléculaires CK5/6/14 ou l’EGFR ; Carcinomes infiltrants de type basal-like « Triple zéro » RE, RP et ERBB2 et cytokératines 5/6 +, EGFR +, de grade III le plus souvent.   sur le plan morphologique, les carcinomes basal-like sont des carcinomes de type canalaire, le plus souvent de grade III, peu différenciés, à marges « refoulantes », associés à des plages de nécrose géographique souvent centrale, avec un infiltrat inflammatoire lymphocytaire en périphérie. Les cellules présentent des atypies nucléaires souvent marquées et un index mitotique élevé. Les cellules tumorales sont agencées en travées, sans différenciation glandulaire (3,4).   Carcinomes BRCA1 La très grande majorité des carcinomes survenant dans un contexte de mutation héréditaire du gène BRCA1 partagent les caractéristiques immunophénotypiques et morphologiques des tumeurs de type basal-like : 85 % des carcinomes BRCA1 sont de type basallike (5). Ces tumeurs BRCA1 sont, de plus, caractérisées par un mauvais pronostic (6) et une absence fréquente d’atteinte axillaire ganglionnaire (63 % de N-) (7). De plus, parmi les tumeurs BRCA1, environ 10 % présentent des caractéristiques morphologiques des carcinomes médullaires. Ces lésions ne représentent que moins de 2 % des carcinomes sporadiques. Si elles partagent de nombreuses caractéristiques morphologiques et phénotypiques avec les autres tumeurs basallike, elles s’en distinguent par une étroite intrication des cellules tumorales agencées en cordons de 7-8 cellules avec un infiltrat plasmocytaire abondant ne contenant pas de myofibroblaste( 8). En outre, des anomalies génomiques comme les gains/amplicons du 10 et du 12p (9,10) et une signature transcriptomique particulière (11) les caractérisent. Sur le plan clinique, les carcinomes médullaires forment un groupe de pronostic plus favorable probablement dû à une radio-chimiosensibilité notable (12). Parmi les tumeurs survenant dans un contexte de mutation BRCA1, environ 15 % sont de type luminal (13). Dans notre expérience, ces tumeurs sont volontiers de grade histopronostique III, mais ne présentent pas de caractéristique morphologique particulière, identifiée à l’heure actuelle. Carcinomes BRCA1 85 % sont de type basal-like, de grade III. 100 % présentent des mutations du gène P53 avec de nombreuses altérations génomiques. Les carcinomes in situ sont rarement la présentation initiale des carcinomes BRCA1. Toutefois, nos travaux récents semblent montrer que les tumeurs de type luminal survenant dans un contexte de mutations BRCA1 présentent des mutations du gène P53 d’un type particulier avec davantage de délétions intragéniques et d’insertions que les tumeurs luminales de même grade (14). Les profils génomiques (altérations chromosomiques analysées par puces d’hybridation génomique comparative ou puces CGH) des tumeurs BRCA1 sont tout d’abord caractérisés par un très haut niveau de complexité génétique avec de très nombreuses pertes et gains de bras ou de segments de bras chromosomiques. Ces tumeurs sont également caractérisées par une instabilité du chromosome X (15,16). Comme tous les autres carcinomes basal-like survenant dans un contexte sporadique, le taux de mutation du gène P53 est de presque 100 % des cas (14). Récemment, des mutations du gène PTEN ont été décrites dans les carcinomes de type basal-like. Ces mutations sont ponctuelles dans les tumeurs sporadiques et sont plutôt représentées par des délétions ou translocations survenant dans la séquence même du gène dans les tumeurs basallike BRCA1 (17).   Carcinomes BRCA2 Carcinomes BRCA2 Carcinomes BRCA2 : Luminal (c'est-à-dire RE +) de grade III. Les carcinomes survenant dans un contexte de mutation du gène BRCA2 sont de type canalaire ou lobulaire dans 6 % des cas et beaucoup plus rarement médullaire (1 %). Des travaux récents ont comparé les aspects morphologiques des tumeurs BRCA2 avec des tumeurs sporadiques (18). Il s’agit le plus souvent de tumeurs de grade III (60 % versus 39 % des cas témoins). La prolifération est très élevée avec des index mitotiques significativement plus marqués que pour des tumeurs sporadiques. L’anisocaryose est également plus marquée. Les contours des tumeurs sont volontiers bien circonscrits, réalisant des lésions arrondies. Les emboles lymphatiques et les lésions associées de carcinome in situ sont observés dans la même proportion de cas que dans les tumeurs sporadiques. Les tumeurs BRCA2 sont de phénotype luminal avec expression des récepteurs des estrogènes et des cytokératines 8/18. ERBB2 et les cytokératines 5/6 sont moins souvent surexprimés que dans les cas sporadiques (6 % versus 12 % ; 6 versus 8 % respectivement). Les expressions de CCND1 et BCL2 sont identiques entre les cas BRCA2 et sporadiques. Schématiquement, les tumeurs BRCA2 sont à considérer comme des carcinomes de type « luminal B ».   Carcinomes BRCAX Les carcinomes BRCAX ne présentent pas de spécificité morphologique. Ils sont de type canalaire et, dans 15 % des cas, de type lobulaire. La plupart des cas sont ERBB2 non amplifié et ne présentent pas de mutation de P53 (19).   Carcinomes in situ Chez les patientes présentant une mutation de BRCA1/ BRCA2, la fréquence des lésions de carcinome in situ strict est d’environ 4 % des cas (20 % des cas dans un contexte sporadique). Les lésions sont alors de haut grade nucléaire pour les BRCA1 et sans particularité pour les BRCA2. Les lésions infiltrantes sont moins souvent associées à des lésions in situ lorsqu’elles surviennent dans ce contexte de mutation BRCA1 ou BRCA2 (34 à 37 % des cas), comparativement aux cas sporadiques (60 % des cas) (20).