Aménorrhée, signe d’appel d’une pathologie haute en dehors de l’hyperprolactinémie

Cette définition l’oppose aux : – aménorrhées d’origine ovarienne caractérisées par une hypersécrétion de gonado-trophines secondaire à une absence d’activité ovarienne, elle-même liée à une atteinte génétique ou acquise de la gonade ; – aux aménorrhées de cause utéro-vaginale, constituées par des anomalies congénitales ou acquises du tractus génital empêchant la survenue de menstruations.   Intérêt du diagnostic L’intérêt du diagnostic d’une aménorrhée haute est double. Il permet tout d’abord de rechercher une pathologie tumorale hypothalamo-hypophysaire qui peut représenter une urgence chirurgicale par le risque de compression du chiasma optique. D’autre part, on pourra éviter la prescription de dosages hormonaux tous azimuts inutiles et onéreux, et aboutir rapidement, par quelques examens simples, à un diagnostic étiologique permettant la mise en route d’un traitement spécifique.   Physiopathologie La fonction gonadotrope est complexe et nécessite pour sa réalisation adéquate l’intégrité anatomique et fonctionnelle de plusieurs niveaux : – l’hypophyse qui synthétise et secrète la FSH et la LH ; – l’hypothalamus qui génère la sécrétion pulsatile de GNRH ; la succession de phases d’accélération et de décélération de l’oscillateur à GNRH est déterminante pour le maintien de la cyclicité menstruelle ; – le tonus opioïde (neurones suprahypothalamiques à endorphine) qui contrôle la pulsatilité de la GNRH et sur lesquels interagissent environnement et facteurs psychologiques. La compréhension des mécanismes physiopathologiques de ces aménorrhées permet donc de les classer suivant les principales étiologies.   Aménorrhées hypophysaires Ce groupe est constitué pour l’essentiel par les tumeurs hypophysaires le plus souvent sécrétantes d’hormones polypeptidiques (ACTH, GH…).   Aménorrhées hypo-thalamiques lésionnelles L’atteinte de la fonction gonadotrope est ici en rapport avec un processus lésionnel, congénital ou acquis, atteignant les centres hypothalamiques de la fonction gonadotrope.   Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle Ce type d’insuffisance gonadotrope relève d’une altération fonctionnelle de l’hypothalamus gonadotrope avec, dans ces cas, une modification de la pulsatilité de la commande hypothalamique par la GNRH.   Les éléments cliniques d’orientation Circonstances de découverte Les circonstances de découverte peuvent être une aménorrhée secondaire ou bien une aménorrhée primaire, associée, parfois dans ce cas, à un retard pubertaire et/ou à un retard de croissance en cas de déficit en GH ou en TSH. Contrairement aux aménorrhées d’origine ovarienne, il n’y a pas de trouble vasomoteur associé. L’interrogatoire recherche la notion de choc émotionnel, précise le contexte psychologique, et recherche une anosmie, des signes en faveur d’un syndrome tumoral (céphalées, troubles visuels).   L’examen clinique Il permet d’éliminer une étiologie utéro-ovarienne par l’examen gynécologique et un pseudo-hermaphrodisme masculin (organes génitaux externes normaux, absence de signe de virilisation). Certains signes peuvent orienter vers une anorexie mentale : déficit pondéral, parotidomégalie, acrocyanose. L’examen recherche des signes d’hypersécrétion hypophysaire (syndrome de Cushing, acromégalie, etc.).   Le diagnostic positif Le diagnostic positif de l’insuffisance gonadotrope repose sur la constatation d’un taux effondré d’estrogènes, confirmé par un test au progestatif négatif, associé à un taux de gonadotrophines normal ou abaissé. Ces résultats suffisent à poser le diagnostic.   Le test à la GNRH Il se pratique par injection intraveineuse de 100 µg de GNRH avec dosage des gonadotrophines FSH et LH aux temps 0, 30, 60 et 90 minutes. La réponse dépend de la réserve hypophysaire en hormones gonadotropes. L’absence de réponse sur les deux gonadotrophines traduit en principe une insuffisance gonadotrope organique, que ce soit un hypopituitarisme vasculaire (syndrome de Sheehan) ou tumoral. Cela n’est cependant pas un critère absolu d’insuffisance hypophysaire gonadotrope, car une hypophyse non stimulée depuis longtemps par la GNRH endogène peut très bien ne pas répondre à un test ponctuel par inertie fonctionnelle. C’est le cas de certaines aménorrhées hypothalamiques profondes et/ou prolongées (syndrome de Kallmann-De Morsier) : l’hypophyse répond rarement à une injection isolée de GNRH dans ces cas, et nécessite de stimulations plus longues. Une réponse faible ou nulle en LH contrastant avec une réponse quasi normale, voire excessive en FSH et des valeurs normales ou basses de base peut s’observer dans les aménorrhées accompagnant un retard pubertaire ou au cours de l’anorexie mentale (régression de la fonction gonadotrope à un stade pubertaire, voire prépubertaire).   La réponse au citrate de clomiphène Le test au Clomid® n’apporte pas tellement d’informations supplémentaires. La FSH et la LH peuvent être stimulées par un antiestrogène qui supprime le rétrocontrôle négatif exercé par l’estradiol sur les hormones gonadotrophiques hypothalamiques et hypophysaires. Le citrate de clomiphène est prescrit à la dose de 100 mg/jour pendant 5 jours. La réponse se traduit par une élévation des sécrétions de gonadotrophines et d’estradiol dès le 3e jour, le dosage étant effectué le plus souvent au 5e jour. Ce test ne localise pas le niveau et ne précise pas le type de l’anomalie de sécrétion gonadotrope. En revanche, il a une grande valeur prédictive thérapeutique dans le traitement des anovulations à activité gonadotrope persistante. Une réponse négative ou dissociée (le taux des gonadotrophines s’élève suffisamment pour entraîner une sécrétion modeste d’estrogènes par les ovaires, mais il n’y a pas de décharge cyclique de LH donc pas d’ovulation ; une hémorragie de privation peut a paraître) ne permet pas de préjuger de l’origine hypothalamique ou hypophysaire de l’aménorrhée.   Bilan de retentissement L’imagerie Une fois le diagnostic d’insuffisance gonadotrope posé, la crainte est celle d’un processus tumoral de la région hypothalamohypophysaire : l’IRM est la technique de choix pour évaluer les structures intra- et suprahypophysaires. Cet examen permet de détecter des microadénomes de 3 mm. Le scanner avec coupes coronales et injection de produit de contraste permet surtout de visualiser l’hypophyse. La radio de crâne est inutile, elle pourrait montrer une déformation de la selle turcique et des calcifications suprasellaires, orientant vers le diagnostic de craniopharyngiome. L’IRM est la technique de choix pour évaluer les structures intra- et suprahypophysaires. Recherche de signes de compression Un bilan de retentissement s’impose alors portant à la fois sur : – La recherche de céphalées, typiquement rétro-orbitaires ou bitemporales, pouvant témoigner d’une hypertension intracrânienne. – La recherche d’une compression des voies optiques ou du chiasma optique par une tumeur. La baisse de l’acuité visuelle témoigne d’une compression déjà évoluée des voies optiques ; l’altération du champ visuel atteint typiquement le champ temporal de la vision (d’abord simple encoche au niveau des quadrants supérieurs, elle se complète ensuite réalisant la classique hémianopsie bitemporale évocatrice de la compression chiasmatique). Elle peut rester ignorée de la patiente d’où l’importance de l’examen campimétrique. Il faudra également rechercher une paralysie oculomotrice ou une diplopie par compression des nerfs crâniens au niveau du sinus caverneux. – La recherche d’une compression hypophysaire entraînant une insuffisance hypophysaire corticotrope (test au Synacthène ordinaire) ou thyréotrope, ou une hyperprolactinémie témoignant d’une section de la tige pituitaire. – La recherche d’une atteinte hypothalamique associant une insuffisance hypophysaire, une hyperprolactinémie de déconnexion par perte du tonus inhibiteur dopaminergique, et un diabète insipide. – Peuvent s’ajouter parfois des signes extra-endocriniens : troubles de la satiété avec obésité, troubles de la thermorégulation, (hyper- ou hypothermies), perturbation du cycle veille-sommeil, troubles de la soif (le plus souvent adipsie, parfois polydypsie), pertes de mémoire.   Les aménorrhées d’origine hypophysaire Tumeurs hypophysaires La principale cause des aménorrhées est représentée par les tumeurs hypophysaires, qui revêtent essentiellement la forme d’adénomes. On distingue les adénomes secrétant des polypeptides hormonaux et ceux qui ne comportent pas d’activité sécrétoire. La plupart des adénomes ne secrètent qu’une hormone hypophysaire. Toutefois, l’association au sein d’un même adénome de deux lignées cellulaires peut se voir. C’est le cas des adénomes à GH qui contiennent souvent des cellules à prolactine.  Adénomes à GH Ils sont responsables d’une acromégalie. Le diagnostic est porté devant un taux de GH de base élevé ne freinant pas sous HGPO et un taux d’IGF1 élevé.  Adénomes à ACTH Ils sont responsables d’un syndrome de Cushing. La fonction gonadotrope au cours de la maladie de Cushing est très souvent perturbée. Il est possible que l’hypersécrétion d’ACTH s’accompagne d’une sécrétion excessive d’endorphine, autre peptide issu de la maturation de la pro-opiomélanocortine, qui peut interférer avec la pulsatilité de la GNRH. C’est parfois l’exploration chirurgicale systématique de la selle turcique qui permet de découvrir l’adénome à ACTH en cas de négativité de l’imagerie hypophysaire.   Adénomes à TSH Exceptionnels, ils entraînent une hyperthyroïdie qui est le plus souvent mise sur le compte d’une origine thyroïdienne, ce qui explique le retard diagnostique, l’origine hypophysaire n’étant parfois suspectée qu’après plusieurs rechutes d’hyperthyroïdie après des traitements radicaux (iode radioactive ou thyroïdectomie partielle). Le taux de T4T3 est très élevé, le taux de TSH plus fluctuant et il n’existe pas de réponse de la TSH au test de stimulation par la TRH. Les adénomes à TSH sont le plus souvent mixtes, secrétant de la GH, de l’ACTH ou de la prolactine.   Adénomes sécrétant des gonadotrophines Ils sont souvent retrouvés parmi les adénomes dits « non-sécrétants » dans lesquels on retrouve l’expression d’un gène codant soit pour la sous-unité a commune à la TSH, la FSH, ou la LH, soit pour la sous-unité spécifique de chacune de ces glycoprotéines.   Insuffisances hypophysaires non tumorales Des infiltrations par des lésions granulomateuses (en particulier au cours de la sarcoïdose, de l’hémochromatose) peuvent entraîner une insuffisance hypophysaire plus ou moins globale.  Le syndrome de Sheehan, ou nécrose hypophysaire, dû à une hémorragie importante du post-partum est de plus en plus rare ; il peut survenir également chez des patientes atteintes de vascularite diabétique. L’insuffisance gonadotrope dans ces cas est pratiquement toujours associée à une insuffisance thyréotrope, corticotrope, voire à une insuffisance posthypophysaire responsable d’un diabète insipide.  Selle turcique vide Elle correspond à l’invagination arachnoïdienne intrasellaire de la citerne optochiasmatique due à une anomalie congénitale du développement du diaphragme sellaire. La plupart des selles turciques vides n’entraînent pas d’insuffisance sécrétoire.  Hypophysite lymphocytaire Rare, son tableau est celui d’un syndrome pseudotumoral, associé à une insuffisance hypophysaire partielle ou totale et serait dû à une infiltration lymphoplasmocytaire de l’hypophyse.   Les aménorrhées hypothalamiques lésionnelles Le craniopharyngiome Il est constitué d’un mélange de cellules épithéliales qui proviennent des reliquats de la poche de Rathke. De siège suprasellaire, mais pouvant envahir la selle turcique, il est le plus souvent de nature kystique, plus rarement solide. Il débute précocement, mais son évolution est lente et les signes n’apparaissent souvent qu’à la puberté. Leur siège suprasellaire explique que l’insuffisance gonadique s’associe presque toujours à un ou plusieurs déficits hypophysaires. En particulier, un défaut en GH est responsable d’un retard de croissance avant la puberté. L’atteinte du chiasma optique est présente dans 70 % des cas ; en l’absence de traitement, il peut être responsable d’une cécité par atrophie optique. L’exérèse chirurgicale totale est rarement possible et est complétée par la radiothérapie. L’atteinte du chiasma optique est présente dans 70 % des cas de craniopharyngiome. Hypogonadisme hypogonadotrophique primaire idiopathique et dysplasie olfactogénitale (Kallmann-de Morsier) Ils ont en commun de réaliser une insuffisance gonadotrope hypothalamo-hypophysaire isolée ne comportant aucune atteinte des autres fonctions hypophysaires. L’hypophyse gonadotrope est intacte et il s’agit d’une absence anatomique ou d’une inactivité fonctionnelle des neurones hypothalamiques sécréteurs de GNRH. C’est vers le 14e jour de l’embryogenèse que les neurones à GNRH migrent à partir de la plaque olfactive pour atteindre l’aire préoptique de l’hypothalamus. Chez les patients atteints du syndrome de Kallmann, on observe l’absence de migrations des neurones à GNRH. L’existence d’une origine olfactive des neurones à GNRH et l’absence des bulbes olfactifs expliquent l’anosmie retrouvée. L’hypogonadisme est généralement très marqué : aménorrhée et absence de développement pubertaire ; la taille est souvent plus grande que la moyenne et cela en raison d’une macroskélie. L’âge osseux est retardé. Les caractères sexuels secondaires sont le plus souvent absents : pas de pilosité pubienne et axillaire, pas de développement mammaire. L’anosmie est de degré variable et doit être recherchée par une olfactométrie car souvent ignorée des patientes. Il existe des observations d’hypogonadisme hypogonadotrophique sans anosmie avec des cas d’anosmie sans hypogonadisme dans les ascendants, ce qui milite en faveur d’une transmission génétique commune. Une délétion partielle ou bien complète du gène de la région Xp 22.3 serait à l’origine de ce syndrome. La protéine, produit de ce gène, serait une protéine d’adhésion cellulaire neuronale ce qui explique l’absence de migration des neurones à GNRH au cours de la vie embryonnaire. Les taux circulants de FSH et LH sont le plus souvent indétectables, mais parfois normaux. La réponse au test de stimulation par la GNRH est souvent normale. Si la réponse de l’hypophyse à une seule dose de GNRH est négative, l’administration itérative de GNRH pendant plusieurs jours fait réapparaître une réponse. L’administration prolongée de citrate de clomifène aux patientes atteintes de Kallmann est totalement inefficace quelle que soit la dose utilisée, prouvant son origine hypothalamique. Aucune variation des taux de FSH et LH n’est observée au cours de ce test. Les ovaires répondent parfaitement à la stimulation par les gonadotrophines et à la chronothérapie par la pompe à la GNRH.   Les aménorrhées hypothalamiques fonctionnelles Physiopathologie L’insuffisance gonadotrope est ici rattachée à une altération située au niveau des interactions entre le SNC et l’hypothalamus, entraînant un trouble de la pulsatilité de GNRH. Différents facteurs environnementaux sont à l’origine de cette perturbation : stress, nutrition, activité sportive. Le plus souvent, la fréquence et l’amplitude des pulses de GNRH sont diminués avec maintien d’une sécrétion pulsatile nocturne. Il n’existe pas d’anomalie précise de la pulsatilité de GNRH, mais tous les profils de sécrétion peuvent s’observer en fonction du degré d’atteinte psychogène. Le tonus opioïde est impliqué dans le contrôle de la pulsatilité de la GNRH de façon physiologique. Il semble que la succession de phases d’accélération et de décélération de l’oscillateur à GNRH entraînées par les variations du tonus opioïde hypothalamique soit déterminante pour le maintien de la cyclicité ovarienne. La similitude entre le schéma de sécrétion pulsatile de la GNRH des femmes en aménorrhée psychogène et des femmes normales en phase lutéale, chez lesquelles le ralentissement des pulses de GNRH est lié à une augmentation de l’activité hypothalamique opioïde, suggère que des mécanismes semblables pourraient être en cause. L’utilisation clinique d’agonistes et d’antagonistes opiacés a permis de montrer qu’une augmentation de l’activité hypothalamique opiacée était impliquée dans la réduction de la fréquence des pulses de GNRH observée au cours des aménorrhées psychogènes. Il a été suggéré qu’une libération exagérée de CRF hypothalamique déclenchée par le stress pourrait être responsable d’une augmentation de l’activité opioïde hypothalamique. Le CRF est le médiateur endocrinien du stress. Or, le CRF contrôle l’expression du gène de la POMC et commande donc au niveau hypothalamique et hypophysaire, outre la libération d’ACTH, celle des autres peptides dérivés du clivage de la POMC dont l’endorphine, principal opioïde impliqué dans la régulation gonadotrope. On connaît bien l’effet négatif du stress sur la fonction gonadotrope. Au cours de l’anorexie mentale et de certains états dépressifs, on constate fréquemment un hypercortisolisme suggérant qu’il existe une hypersécrétion primitive de CRF. Une libération excessive hypothalamique de CRF induite par le stress pourrait donc constituer l’un des facteurs responsables de l’hypersécrétion opioïde au cours des aménorrhées psychogènes, qui retentirait sur l’oscillateur arqué pour entraîner un trouble de la libération pulsatile de GNRH.   Anorexie mentale L’aménorrhée est le plus souvent secondaire, elle est primaire si l’anorexie débute avant la puberté. Les taux d’estradiol et de gonadotrophines (FSH plus ou moins normale et LH diminuée) ainsi que la réponse diminuée de LH à la stimulation par la GNRH avec réponse de la FSH prédominante sont habituels. La fonction gonadotrope régresse à un stade pubertaire ou même prépubertaire. Le test au progestatif est négatif. Le test au Clomid® est rapidement perturbé et constamment négatif dans l’anorexie sévère. On observe des taux abaissés de T3 T4.   Conduites boulimiques Les troubles des conduites alimentaires sont le plus souvent mixtes. Dans la boulimie, FSH et LH sont diminuées, avec une réponse à la GNRH excessive et, parfois, un hyperinsulinisme.   Aménorrhée des sportives On la retrouve chez les patientes pratiquant la danse, la course à pied, la natation.   Aménorrhée psychogène Le test au Clomid® est négatif. Le test à la GNRH ne montre le plus souvent pas de réponse préférentielle en FSH ; la réserve hypophysaire en FSH et LH est le plus souvent effondrée, témoignant d’une diminution de la production hypothalamique de GNRH. Au cours de l’administration itérative de petites doses de GNRH, le test à la GNRH se normalise témoignant de l’intégrité de la réserve hypophysaire en FSH et en LH. La pratique tous les 6 mois du test au Clomid® ou du test à la GNRH peut permettre d’appréhender parallèlement à la clinique l’amélioration de la fonction gonadotrope. Conclusion :  Les aménorrhées d’origine haute représentent une pathologie fréquente dont le diagnostic positif est simple et orienté par le contexte clinique.  L’imagerie hypothalamo-hypophysaire doit être réalisée au moindre doute, et la crainte doit être de ne pas passer à côté d’une pathologie tumorale de la région hypothalamo-hypophysaire qui peut représenter un risque de compression des voies optiques et nécessiter un traitement chirurgical ou médical urgent.