Cancer du sein métastatique RH positif : les enseignements de l’étude EMBER­3

L'imlunestrant est un dé gradeur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (ER) de nouvelle génération (SERD), capable de pénétrer la barrière hémato‐encéphalique. Ce médicament inhibe de manière continue les récepteurs ER, y compris dans les cancers ayant des mutations du gène ESR1 codant pour le récepteur ERα. Cette étude vise à évaluer l’efficacité de l’imlunestrant, seul ou en combinaison avec l’abémaciclib, chez les patientes atteintes de cancer du sein avancé, ER‐positif et HER2‐négatif, dont la maladie a récidivé après un traitement par inhibiteur de l’aromatase. L’essai EMBER‐3 est une étude de phase III, ouverte et multicentrique, dans laquelle 874 patientes ont été randomisées dans trois groupes : traitement par imlunestrant seul, traitement standard (fulvestrant ou exémestane) et imlunestrant combiné à abémaciclib. Les critères primaires étaient la survie sans progression (PFS) dans les sous‐groupes avec et sans mutations ESR1, et la comparaison entre imlunestrant seul et imlunestrant‐abémaciclib. Les caractéristiques de la population de patients étaient globalement équilibrées entre les groupes de traitement. L’âge médian était de 61 ans, 55,5 % des patients avaient des métastases viscérales et 59,8 % avaient déjà reçu un inhibiteur de CDK4/6. Parmi les 256 patients (38,7 %) ayant des mutations ESR1, 138 étaient dans le groupe imlunestrant et 118 dans le groupe traitement standard. Ces patients présentaient des caractéristiques similaires à celles de la population globale, à l’exception de proportions légèrement plus élevées de patients avec des mutations de la voie PI3K (50,4 %), des métastases hépatiques (40,6 %) et un traitement antérieur par inhibiteur de CDK4/6 (69,5 %).   Résultats   Imlunestrant vs traitement standard Chez les patients avec mutations ESR1, la médiane de PFS était de 5,5 mois dans le groupe imlunestrant, contre 3,8 mois dans le groupe traitement standard (HR = 0,62 ; p < 0,001). Chez tous les patients, la médiane de la survie sans progression était de 5,6 mois dans le groupe imlunestrant et 5,5 mois dans le groupe traitement standard (HR = 0,87 ; p = 0,12). Les analyses secondaires ont montré des résultats similaires. Chez les patients sans mutations ESR1, la médiane de la survie sans progression était de 5,6 mois dans le groupe imlunestrant et 5,7 mois dans le groupe traitement standard (HR = 1,00). En ce qui concerne les progressions au niveau du système nerveux central (SNC), l’incidence à 12 mois était de 1,5 % avec imlunestrant contre 6,7 % avec le traitement standard chez les patients avec mutations ESR1 (HR = 0,18 ; p = 0,04). La survie globale estimée à 18 mois était de 77,0 % dans le groupe imlunestrant contre 58,6 % dans le groupe traitement standard chez les patients avec mutations ESR1 (HR = 0,55 ; p = 0,008). Chez tous les patients, la survie globale était de 78,6 % dans le groupe imlunestrant contre 71,8 % dans le groupe traitement standard (HR = 0,69 ; p = 0,02). Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans le groupe imlunestrant, par rapport au groupe de traitement standard, étaient la fatigue (22,6 % contre 13,3 %), la diarrhée (21,4 % contre 11,7 %) et les nausées (17,1 % contre 13,0 %), la majorité de ces événements étant de grade 1. Les événements indésirables de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 17,1 % des patients du groupe imlunestrant et 20,7 % du groupe de traitement standard, principalement l’anémie (2,1 % contre 2,8 %) et la neutropénie (2,1 % contre 1,9 %). Le taux de bradycardie (2,1 % dans le groupe imlunestrant contre 0 % dans le groupe standard), la dyslipidémie (7,3 % contre 8,6 %). En tout, six décès ont été rapportés, dont un dans le groupe imlunestrant (insuffisance ventriculaire droite) lié au traitement. Les événements indésirables ont conduit à des interruptions de dose dans 10,4 % des cas, à des réductions de dose dans 2,4 % des cas et à un arrêt définitif dans 4,3 % des cas.   Imlunestrant­-abémaciclib vs imlunestrant La médiane de PFS était de 9,4 mois dans le groupe imlunestrant‐abémaciclib, contre 5,5 mois dans le groupe imlunestrant (HR = 0,57 ; p < 0,001). Les résultats étaient cohérents dans la plupart des sous‐groupes de patients, quelle que soit l’atteinte métastatique, viscérale ou non, quel que soit le statut de mutation ESR1 ou PI3K, et même chez les patients ayant déjà reçu un inhibiteur de CDK4/6. En revanche, l’analyse de la survie globale n’a pas montré de différence de survie globale avec un HR de 0,90 (p = 0,25) par rapport au traitement standard dans cette analyse préliminaire. L’incidence des événements indésirables était plus élevée dans le groupe imlunestrant‐abémaciclib que dans le groupe imlunestrant. Les événements indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée (86,1 %), les nausées (48,6 %), la neutropénie (48,1 %) et l’anémie (43,8 %). Les événements indésirables de grade 3 ou supérieur ont touché 48,6 % des patients, principalement la neutropénie (19,7 %), la diarrhée (8,2 %) et l’anémie (7,7 %). Des événements graves ont été rapportés chez 16,8 % des patients, avec trois décès, dont un jugé lié au traitement. Les événements indésirables ont conduit à des interruptions de dose dans 55,3 % des cas, à des réductions de dose dans 39,4 % des cas et à un arrêt définitif dans 6,3 % des cas.   En conclusion   L’imlunestrant est un SERD oral bien toléré. En monothérapie, les nouveaux SERD oraux, y compris l’imlunestrant et, auparavant, l’élacestrant, semblent être plus actifs que le fulvestrant dans le traitement du cancer du sein avancé RH positif chez les tumeurs avec mutations ESR1. Les données émergentes suggèrent que la combinaison de ces nouveaux SERD oraux, dont l’imlunestrant, avec une inhibition du CDK4/6 de deuxième ligne avec l’abémaciclib, peut per mettre d’obtenir un contrôle plus long de la maladie (PFS), indépendamment du statut de mutation ESR1 ou PIK3CA. Cela souligne l’importance de pour‐ suivre le ciblage de la voie des récepteurs hormonaux et des voies de signalisation associées dans les tumeurs RH+. D’après la communication de Komal Jhaveri (Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College, New York, USA) dans le cadre du congrès SABCS décembre 2024, San Antonio, Texas, États‐Unis.