Le système RANK-ligand en lien avec le cancer du sein

Dans le processus de remodelage osseux Les trois protéines, RANK, RANKL et OPG, qui appartiennent à la superfamille des TNF, régulent les activités de résorption et de formation de l’os, lesquelles impliquent trois types de cellules, ostéocytes, ostéoclastes et ostéoblastes : – les ostéocytes, présents dans la partie profonde l’os, détectent les microfractures, et informent les ostéoblastes de la nécessité de la mise en route d’une unité de remodelage ; – les ostéoblastes sécrètent alors du RANK qui se fixe sur un récepteur des préostéoclastes (d’origine monocytaire), le RANK-L. Les préostéoclastes fusionnent en cellules multinucléées, les ostéoclastes, responsables de la résorption de l’os ; – les ostéoclastes informent les préostéoblastes qui deviennent des ostéoblastes matures lesquels reconstruisent l’os résorbé et sécrètent l’OPG qui bloque le système RANK/ RANK-L inhibant ainsi la résorption. Le cycle de résorption/formation du tissu osseux est initié par les signaux provenant des ostéocytes. Les sécrétions de RANK, RANK-L et OPG par les ostéoblastes et ostéoclastes sont régulées par de nombreux systèmes hormonaux : vitamine D, PTH, PTHrp, interleukines 1 et 6, TNF, PGE2, estrogènes… L’OPG est donc un régulateur endogène du système RANK/ RANK-L, dont la fonction a été mieux déterminée grâce à la mise au point d’un analogue, l’anticorps monoclonal humain dénosumab qui se fixe sur RANK et, à l’instar de l’OPG, bloque le processus de résorption osseuse.   Un système ubiquitaire Le système RANK/RANKL/ OPG est également présent dans de nombreux tissus du système immunitaire, cardiovasculaire, cutané, mammaire, entre autres. Il pourrait même être impliqué dans la thermorégulation au niveau cérébral, et responsable des bouffées de chaleur liées à la carence hormonale ménopausique. Ce système est présent dans le sein normal et cancéreux. En période péripubertaire, il joue probablement un rôle dans la genèse du tissu mammaire : sa présence est nécessaire au développement lobulo-alvéolaire. Il favorise la prolifération des cellules épithéliales mammaires et pourrait participer à la maturation de la glande mammaire à la fin de la grossesse, laquelle possède un effet protecteur à l’égard du cancer du sein. Une nouvelle voie de prévention du cancer du sein est donc ouverte avec la reconnaissance du rôle du système RANK/RANK-L/OPG dans la maturation lobulo-alvéolaire en période pubertaire puis après la grossesse. Autre découverte récente, ce système est impliqué dans la lactation. Il serait ainsi l’effecteur de la prolactine, responsable de la maturation et de la sécrétion de lait après la grossesse, et de PTHrp d’origine mammaire, peptide lié à la parathormone qui permet la libération de calcium par l’os pour la formation du lait maternel.   Dans le cancer du sein Des éléments de preuve suggèrent que la progestérone et les progestatifs agissent en partie au niveau mammaire par l’intermédiaire du système RANK/RANK-L/OPG. En effet, chez des souris génétiquement modifiées, knock-out pour RANK ou RANK-L, les progestatifs sont incapables d’entraîner la prolifération des cellules épithéliales mammaires. Ces souris knock-out pour RANK ou RANK-L n’ont pas de maturation lobulo-alvéolaire et ne produisent pas de lait après la gestation. Le système RANK/RANK-L serait donc un effecteur des progestatifs au niveau du sein, pouvant médier leur effet prolifératif dans le cancer du sein (voir l’étude WHI). Ce système est fortement impliqué dans le développement des métastases osseuses. RANK est très augmenté dans des métastases osseuses liées à un cancer du sein. Les cellules tumorales sécrètent le peptide PTHrp et des interleukines qui stimulent l’expression de RANK-L par les ostéoclastes et inhibent l’OPG. Par ailleurs, les taux des interleukines (en particulier IL-6 et IL-1) sont également augmentés par l’insuline. Insulinorésistance et RANK/RANK-L sont des facteurs favorisant les métastases et la prolifération des cellules tumorales au niveau du sein. Il est donc possible que les interleukines soient le point commun entre le système RANK/RANK-L et l’insuline/ insulinorésistance. Ce système favorise la migration et l’invasion des cellules métastatiques au niveau de l’os, comme le suggèrent sa forte activation et la présence de RANK-L soluble chez les femmes qui feront des métastases osseuses comparativement à celles qui n’en feront pas. On peut imaginer que le dosage plasmatique de RANKL soluble pourrait fournir un test prédictif de la survenue de métastases osseuses, incitant à renforcer la chimiothérapie à titre préventif. Chez la souris transgénique invalidée pour RANK-L, le médroxyprogestérone acétate (MPA) est incapable d’entraîner la prolifération des cellules cancéreuses, ce qui renforce la présomption d’une participation du système RANK/RANK-L/OPG en cancérogenèse. Cette observation est aussi à replacer dans le contexte des essais cliniques. En effet, l’analyse des résultats de l’étude WHI a pointé sur le MPA la responsabilité du surcroît de cancer du sein observé chez les femmes recevant ce progestatif, comparativement aux femmes sous estrogènes seuls qui, elles, ont bénéficié d’une diminution du risque de cancer. Ainsi, l’effet du MPA passerait probablement par le système RANK/RANK-L/OPG, alors que les estrogènes, en diminuant l’insulinorésistance, auraient un effet inverse sur le système. Si les progestatifs sont tous plus ou moins impliqués dans la cancérogenèse, l’effet de la progestérone sur le système RANK/RANK-L/OPG est mal connu. La progestérone n’induit pas d’insulinorésistance, ce qui pourrait expliquer l’absence d’augmentation des cancers du sein chez les femmes recevant une association progestérone naturelle - estradiol percutané dans l’étude E3N. Enfin, chez des souris ayant reçu une greffe de cellules de cancer du sein, le traitement par RANK-L se traduit par davantage de métastases, en particulier pulmonaires, ce qui suggère que le système RANK/ RANK-L/OPG n’agit pas exclusivement sur les métastases osseuses, mais qu’il intervient plus généralement comme un système de prolifération et d’implantation à distance des cellules épithéliales. L’expression de ce système varie notablement d’une tumeur à l’autre, un taux élevé retrouvé dans les cancers du sein pouvant expliquer leur gravité.   Quelles conséquences thérapeutiques ? Le développement d’une forme recombinante d’OPG (OPG-Fc) pour traiter les métastases de cancer du sein a été interrompu après la démonstration d’un effet antiapoptotique de l’OPG sur les cellules tumorales. Nous disposons aujourd’hui du dénosumab, un anticorps monoclonal IgG2 humanisé, qui se fixe avec une grande affinité sur RANK-L, mimant l’action de l’OPG. Le dénosumab entraîne un blocage du système RANK/ RANK-L et a fait l’objet de plusieurs études dans le cancer du sein métastasé à l’os. La plus importante est celle de A. Stopeck et coll. dans laquelle plus de 2 000 patientes souffrant de métastases de cancer du sein ont été incluses. Au bout de 34 mois de traitement, l’administration de dénosumab a permis une réduction de 18 % (RR = 0,82 ; 0,71-0,95) du risque de survenue d’un nouvel événement osseux comparativement à un bisphosphonate injectable, l’acide zolédronique, ainsi qu’une réduction de 23 % du risque de multiples complications osseuses. Une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez un pourcentage non significativement différent dans les deux groupes (2 et 1,4 %).   Conclusion Outre son rôle essentiel dans le remodelage osseux, le système RANK/RANK-L/OPG, dont la présence est attestée dans de multiples tissus, joue un rôle physiologique en favorisant la prolifération des cellules épithéliales et la maturation alvéolo-lobulaire du sein et en participant à la lactation ; il est, en outre, probable qu’il soit l’effecteur des progestatifs au niveau du sein, lesquels sont impliqués dans la prolifération des cellules épithéliales. Sa participation à l’implantation et au développement des métastases des cancers mammaires en fait une cible particulièrement attractive en thérapeutique.