Cancer du sein au stade précoce : vers une fin des anthracyclines…

Ce régime a évolué au fil du temps avec l’apport d’abord de nombreux traitements, dont les anthracyclines, pour arriver à nos régimes contemporains séquentiels. Cependant, tous les patients n’ont pas besoin d’une chimiothérapie adjuvante pour guérir de leur cancer, comme l’ont démontré les tests génomiques dans les cancers luminaux. L’absence de moyen de détecter de manière sûre ces métastases microscopiques a conduit au surtraitement de nombreuses femmes.   Les anthracyclines dans le traitement du cancer du sein au stade précoce   Les anthracyclines (doxorubicine et l’épirubicine) sont un groupe de médicaments dérivés de la bactérie Streptomyces. Elles agissent en s’intercalant dans l’ADN, en inhibant l’activité enzymatique de la topo-isomérase II et en générant des radicaux libres qui endommagent l’ADN, entraînant la mort cellulaire. Leur utilisation dans le cancer du sein précoce est basée sur une métaanalyse d’essais randomisés commencés avant 1996 publiée par l’EBCTCG(2), comparant les traitements à base d’anthracycline aux traitements à base de CMF. Cette métaanalyse a révélé une différence significative de 0,8 % par an dans le taux de récidive et une amélioration absolue de 3,1 % de la mortalité à 10 ans liée au traitement à base d’anthracycline. Toutefois, aucune de ces études ne considérait le statut HER2, ni un traitement par trastuzumab, et plusieurs n’incluaient pas de traitement endocrinien pour les maladies avec récepteurs hormonaux positifs (RH+). Ces données doivent être mises en balance avec les conséquences de l’utilisation des anthracyclines : les atteintes cardiaques et le risque de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë (SMD/LAM). Dans une vaste étude cas-témoins de patients traités par anthracycline pour un cancer du sein ou un lymphome, l’incidence cumulative de l’insuffisance cardiaque chez les participants atteints de cancer et traités à l’anthracycline était de 7,4 % sur 15 ans, soit plus de 2 fois plus élevée que chez les témoins, tandis que ceux non traités par anthracycline n’avaient pas de risque significativement augmenté(3). En comparaison avec des régimes de chimiothérapie modernes sans anthracycline (essai BCIRG006), une baisse de la FEVG de 10 % à 10 ans a été observée chez 19 %, 12 % et 9 % des patients traités par anthracycline cyclophosphamide taxane trastuzumab (AC-TH), anthracycline cyclophosphamide taxane (AC-T) et taxane carboplatine trastuzumab (TCH), respectivement. Enfin, le risque cumulé sur 10 ans est de 0,2 à 1,7 %(4). Le risque de toxicité cardiaque et hématologique est faible mais doit être contre-balancé avec le bénéfice absolu attendu de l’ajout d’une anthracycline à un traitement à base de taxane, qui est d’environ 5 %.   Les régimes sans anthracycline   Patients atteints d’un cancer du sein HER2+ Les principaux essais évaluant un régime sans anthracycline pour les patients HER2+ sont les essais APT, BCIRG006 et TRAIN2. L’étude BCIRG-006 a comparé deux schémas thérapeutiques à base de trastuzumab : AC-TH et TCH par rapport à un schéma standard AC-T chez des patients à haut risque de récidive HER2+. Les résultats finaux à 10 ans confirment, en plus du bénéfice du trastuzumab, l’absence de différence significative d’efficacité entre AC-TH et TCH (le hazard ratio de l’intervalle sans maladie était de 0,70 [IC 95 % : 0,60-0,83] et 0,76 [IC 95 % : 0,65-0,90] respectivement)(4). L’étude APT, menée chez des patientes à faible risque HER2+ (< 2 cm et N0), a mis en évidence un risque très faible de récidive avec un régime adjuvant par paclitaxel-trastuzumab. La survie sans maladie invasive à 10 ans était de 91,3 % (IC 95 % : 88,3- 94,4) et une survie globale à 10 ans était de 94,3 % (IC 95 % : 91,8-96,8)(5). L’étude TRAIN-2 comparaît un régime FEC + Carbo-Taxol + trastuzumab-pertuzumab à un régime sans anthracycline CarboTaxol + trastuzumab-pertuzumab chez des patients avec un cancer du sein stade II-III HER2+. À 3 ans, l’EFS (event free survival) et l’OS (overall survival) étaient similaires : 92,7 % (IC 95 % : 89,3 %-96,2 %), 93,6 % (IC 95 % : 90,4 %-96,9 %) et 97,7 % (IC 95 % : 95,7 %-99,7 %), 98,2 % (IC 95 % : 96,4 %-100 %) dans les groupes avec et sans anthracycline respectivement(6).   Patientes atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2- Les patientes atteintes d’un cancer du sein sont les premières à avoir bénéficié de stratégie de désescalade, notamment grâce aux signatures génomiques. Elles permettent d’omettre la chimiothérapie chez les patientes ménopausées ayant jusqu’à trois ganglions atteints et un score de risque génomique faible. Dans l’essai MINDACT, l’analyse des patients traités par chimiothérapie adjuvante ne montre pas de différence de survie sans maladie à 5 ans chez les patients ayant reçu un régime AC/T et TC (95,1 % et 92,7 % respectivement). Pour les patients à haut risque de récidive, l’analyse regroupée des essais PlanB et SUCCESS C, comparant AC/T versus TC chez des patients HER2- (78 % de patients RH+), n’a pas montré davantage dans l’analyse multivariée pour le régime avec anthracycline (DFS : HR 1,01 ; IC 95 % : 0,86-1,19 ; p = 0,91 ; OS : HR 0,97 ; IC 95 % : 0,77-1,22, p = 0,79). Cependant, le régime AC-T était significativement meilleur pour les tumeurs lobulaires, pN2/N3(7).   Patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif (TNBC) Les patientes atteintes d’un cancer du sein TNBC ont tendance à recevoir une escalade thérapeutique du fait du mauvais pronostic de ce sous-groupe. Les essais Keynote 522 et BrightNess ont démontré l’apport d’un régime associant AC-TC et pembrolizumab pour les patients atteints de cancer du sein stade II/III. La place d’une désescalade se pose pour les patients atteints d’un stade I. L’essai PATTERN a randomisé des patients atteints de TNBC après la chirurgie pour recevoir soit un régime FEC/T ou TC. Au total, 50 % des patients étaient T1 et 75 % N0. Au suivi médian de 62 mois, la durée de la survie sans maladie était plus longue dans le groupe TC que FEC (DFS à 5 ans, 86,5 % contre 80,3 %, rapport de risque [HR] = 0,65 [IC 95 % : 0,44-0,96 ; p = 0,03]). Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative sur la survie globale entre les deux groupes (HR : 0,71 ; IC 95 % : 0,42-1,22 ; p = 0,22)(8).