Actualités en contraception orale

Estétrol, un estrogène singulier Les estrogènes ont des effets bénéfiques chez la femme notamment sur le risque coronaire, le métabolisme glycémique et la minéralisation osseuse. Une modélisation des mécanismes d’action des estrogènes chez la souris a montré que la plupart de leurs effets pléiotropes sont médiés par les récepteurs alpha des estrogènes (REα). Les REα sont de deux types : nucléaires et membranaires. Les estrogènes sont responsables via l’activation de ces récepteurs nucléaires de la protection contre l’athérome, de la prévention de l’hyperplasie néo-intimale et du remodelage médié par le flux. Un autre type de REα a été identifié au niveau membranaire, qui est responsable de la réendothélialisation et de la cicatrisation en cas d’agression artérielle. Les effets génomiques des estrogènes sont plutôt lents alors que les effets membranaires sont rapides. L’estétrol mime les effets des estrogènes sur les récepteurs nucléaires REα ; il n’est pas capable d’activer les récepteurs membranaires. Il reproduit les effets protecteurs de l’estradiol sur les artères vis-à-vis de l’athérome, du remodelage médié par le flux, de l’hyperplasie néo-intimale et sur la cicatrisation endothéliale. Ces effets passent par l’activation des récepteurs nucléaires, alors que ceux de l’estradiol passent aussi par les récepteurs membranaires. Pour assurer le blocage de l’ovulation, le nouveau contraceptif développé par le laboratoire Gedeon Richter associe la drospirénone, un progestatif puissant, à l’estétrol. Contrairement à l’éthinylestradiol, l’estétrol a peu d’impact sur les facteurs de la coagulation produits par le foie, organe répondant à la double activation des récepteurs nucléaires et membranaires REα. Estradiol/ drospirénone : résultats cliniques La drospirénone (DRSP) est un progestatif anti-androgénique et antiminéralocorticoïde, doté d’un puissant effet antigonadotrope. Ce progestatif assure une bonne tolérance métabolique : pas de prise de poids, de rétention hydrosodée ou de tension mammaire. Le traitement associe DRSP 3mg et E4 15 mg avec un schéma d’administration 24/4, monophasique, soit 24 comprimés roses pelliculés actifs suivis de 4 comprimés placebos blancs par cycle. Compte tenu de l’activité biologique de l’association, un délai d’oubli de 24 heures est possible. Les études de phase 2 ont montré l’absence d’ovulation chez les femmes traitées par E4/DRSP (15/3 mg) comparativement à une association EE/DRSP (20/3 mg). Deux études de phase 3 multicentriques ouvertes sur 13 cycles, réalisées l’une en Europe/Russie et l’autre aux États-Unis/Canada, ont été menées sur des effectifs importants (plus de 3 500 femmes). Dans la première, l’indice de Pearl s’est révélé très satisfaisant (IP 0,44) avec 5 grossesses pour 14 759 cycles, dont 2 échecs d’utilisation et 3 échecs liés à la méthode. La tolérance a été évaluée comparativement à deux autres schémas contraceptifs, E4/LNG (15/150 mg) et E2V/LNG. L’association E4/DRSP s’est avérée plus satisfaisante sur le profil de saignements, avec davantage de saignements réguliers et moins de spottings. Le profil de saignements reste le même avec la poursuite du traitement sur 12 cycles, ce qui pourrait convenir aux femmes souhaitant avoir des règles. L’effet de l’activité antiminéralo-corticoïde de la drospirénone a été évalué sur la sensibilité et la tension mammaire qui sont améliorées après la mise sous traitement par E4/DRSP. L’impact sur la qualité de vie est neutre, voire amélioré avec l’association E4/DRSP, comparativement à E4/LNG. La qualité de vie a aussi été évaluée aux différentes phases du cycle en termes de douleurs, œdème, troubles de l’humeur et vie sexuelle, chez des femmes nouvelles utilisatrices ; l’étude a montré une qualité de vie stable ou améliorée. Dans l’étude européenne de phase 3 sur 1 553 femmes, 442 ont présenté des effets indésirables > 2 %, soit 0,72 événement par an. L’effet le plus fréquent concerne le profil de saignement : métrorragies 0,11/an, saignements vaginaux 0,10/an. Ces effets indésirables sont donc très rares, ce qui atteste de la bonne tolérance de ce contraceptif. La tolérance biologique d’E4/DRSP a été évaluée comparativement à deux autres schémas contraceptifs, EE/LNG et EE/DRSP. La résistance à la protéine C activée, marqueur intermédiaire du risque de TEV, est augmentée par rapport aux valeurs de base de 30 %, versus 165 % et 219 % comparativement aux deux autres contraceptions (p < 0,05 pour ces deux derniers schémas). Ce résultat atteste d’une meilleure tolérance biologique de l’association E4/DRSP, avec le maintien des bénéfices des estrogènes. L’impact d’E4/DRSP sur l’angiotensinogène est négligeable en valeur absolue et par rapport aux valeurs de base, comparativement aux pilules à base d’EE/DRSP. Enfin, l’effet sur les taux de triglycérides en faveur de l’association E4/DRSP comparativement à EE/LNG et EE/DRSP. Au total, l’estétrol est un nouvel estrogène en contraception qui se distingue par son faible impact hépatique. Il a peu d’effet sur les facteurs de la coagulation, sur les paramètres lipidiques, sur le métabolisme glucidique ni d’effet androgénique. La drospirénone, progestatif antigonadotrope puissant, se caractérise par son activité antiminéralocorticoïde et un faible impact tensionnel et pondéral. L’association estétrol et drospirénone est efficace en contraception, bien tolérée, et devrait bénéficier à toutes les femmes, en particulier celles qui n’ont pas de facteurs de risque.  D’après un symposium réalisé avec la collaboration du laboratoire Gedeon Richter, avec la participation de C. Jamin, J.-F Arnal et N. Chabbert-Buffet.