Présentations inhabituelles d'insuffisance ovarienne primitive - Difficultés diagnostique et thérapeutique

L'insuffisance ovarienne primitive (IOP) est définie classiquement par une aménorrhée de plus de six mois avant l’âge de 40 ans, associée à un taux élevé de FSH et un estradiol bas. Sa prévalence est estimée d’après certaines études à 1/10 000 chez les femmes de moins de 20 ans, à 1/1 000 chez les femmes de moins de 30 ans et à 1 % chez les femmes de moins de 40 ans. Le plus souvent, elle se manifeste par une aménorrhée secondaire chez une femme ayant un passé de puberté normale. En dehors des causes ioatrogènes (radio- ou chimiothérapie, chirurgie), les causes les plus fréquentes sont génétiques ou chromosomiques comme le syndrome de Turner et le syndrome de l’X fragile. Malgré les investigations à visée étiologique, l’insuffisance ovarienne prématurée reste inexpliquée dans environ 70 % des cas, surtout en cas d’aménorrhée secondaire. Cependant les techniques de séquençage actuelles (NGS) nous permettent de trouver de nouveaux gènes impliqués et de mieux comprendre les relations phénotype/génotype. Ainsi, il n’est pas rare qu’il soit trouvé des mutations de 2 gènes impliqués dans l’IOP chez une même patiente (Bouilly 2016), évoquant le caractère oligogénique de cette pathologie et expliquant la variabilité des phénotypes. En dehors de la présentation classique de l’IOP associant une aménorrhée et des troubles climatériques, il existe des présentations occultes et atypiques qu’il convient de dépister. IOP occulte ou « incipiens » L’insuffisance ovarienne peut être moins typique dans les formes débutantes appelées aussi « incipiens », « occultes » ou encore « fluctuantes ». Elle peut même être dépistée à l’occasion d’une prise en charge en infertilité (encadré – cas clinique 1) alors que la patiente n’a aucun trouble du cycle. D’autres circonstances de découverte sont les cycles plus courts ou une alternance d’aménorrhée et de cycles relativement réguliers. Chez ces patientes, les dosages de FSH et d’estradiol réalisés en début de cycle peuvent être dans les limites des valeurs normales ou montrer une FSH normale en regard d’un estradiol déjà élevé en début de phase folliculaire, reflétant une phase folliculaire courte fréquente dans la première phase de l’IOP. Dans les formes d’IOP débutantes ou occultes, les marqueurs de la réserve ovarienne tels que le compte de follicules antraux (CFA) et l’AMH sont, sauf exception, abaissés. Dans ces cas, il est important de faire le caryotype à la recherche d’une mosaïque Turner par exemple, et une recherche de la prémutation du gène FMR1 (cas clinique 1)(1). Le gène FMR1 (Fragile X mental retardation 1) présente sur l’exon 1 du chromosome X une répétition de triplets CGG dont le nombre normal est entre 6-50. La prémutation correspond à un nombre entre 51-199 et la mutation à un nombre supérieur à 200 conduisant à l’absence de production de la protéine FMRP responsable du syndrome de l’X fragile. Ce syndrome, responsable entre autres d’un retard mental, touche essentiellement les garçons mais les filles peuvent également avoir des signes cliniques atténués. La prémutation serait présente dans 2 à 5 % des IOP sporadiques et 13 % des formes familiales(2). Elle nécessite un conseil génétique. En effet, une patiente ayant la prémutation peut avoir un enfant ayant une mutation, donc atteint du syndrome, en raison du phénomène d’anticipation (augmentation du nombre de triplets de génération en génération). Elle doit donc être informée au préalable et suivie en conséquence en cas de grossesse (DPN). Elle peut bénéficier d’un DPI si toutefois le capital folliculaire le permet. De façon générale, quelle information donner à une patiente chez qui l’on a dépisté une IOP occulte alors qu’elle a un désir de grossesse, une fois le bilan génétique réalisé ? Tout d’abord, il faut rappeler que l’AMH basse, alors même que la patiente a des cycles réguliers ovulatoires, n’est pas un facteur d’infertilité en lui-même. En effet, dans une population de 750 femmes (âge moyen 33 ans, 30-44 ans) sans antécédent d’infertilité, essayant de concevoir depuis moins de 3 mois, la probabilité de conception est la même chez les patientes ayant une AMH < 0,7 ng/ml que chez les patientes ayant une AMH > 0,7 ng/ml(3). En l’absence d’autres facteurs d’infertilité, la grossesse spontanée est donc tout à fait possible. En revanche, en cas de nécessité d’AMP lourde d’indication tubaire ou masculine par exemple, la présence d’une IOP occulte peut compromettre les chances de grossesse en FIV. En effet, l’AMH ainsi que le CFA sont prédictifs du nombre d’ovocytes récupérés à la ponction ovocytaire, lui-même corrélé aux chances de grossesse et de naissances vivantes. La découverte d’une IOP occulte dans un parcours d’AMP lourde, si celle-ci est nécessaire, peut donc amener rapidement les équipes à orienter les couples vers un don d’ovocytes après l’analyse des autres paramètres, tel que l’âge de la patiente et le bilan masculin. IOPs atypiques Il existe une forme particulière d’IOP : l’ovarite auto-immune. Elle est à dépister devant un tableau évocateur (cas clinique 2) et/ou sur un terrain auto-immun, en particulier en cas d’insuffisance surrénalienne par maladie d’Addison ou s’il existe des anticorps anti-21 hydroxylase positif. Dans la forme précoce d’ovarite auto-immune, le tableau hormonal montre une atteinte élective des cellules de la thèque (estradiol effondré et LH augmentée) avec préservation de la réserve folliculaire et de la fonction des cellules de la granulosa (AMH et inhibine B non diminuées, CFA normal). Les cellules de la thèque, cibles initiales des anticorps ne synthétisent plus les androgènes, substrats nécessaires à la synthèse des estrogènes dans l’ovaire : le dosage d’E2 est donc effondré ainsi que celui de la testostérone, et les taux de LH sont souvent plus élevés que la FSH. La patiente a assez vite en conséquence une spanioménorrhée, puis une aménorrhée alors que l’échographie montre une réserve ovarienne conservée. Ce tableau atypique doit faire rechercher, en l’absence d’insuffisance surrénalienne connue, la présence d’AC anti-21 hydroxylase, en faveur d’une maladie auto-immune. En revanche, le dosage des anticorps anti-ovarien est peu spécifique alors que les dosages d’AC dirigés contre la stéroïdogenèse ovarienne, plus spécifiques, ne sont réalisés que dans de rares laboratoires de recherche européens. Dans cette forme particulière à cette phase précoce, il faut proposer une préservation ovocytaire encore possible. En effet, les rares études sur ce sujet montrent que les patientes complètent leur IOP dans les années qui suivent le diagnostic(4,5), entraînant alors un épuisement du capital folliculaire. Conclusion L’IOP débutante ou occulte est fréquente et peut poser des problèmes diagnostiques et de prise en charge. Le caryotype et la recherche de X fragile doivent être systématiquement pratiqués. Dans ces formes d’IOP occultes, le médecin doit selon les cas, à la fois rassurer en expliquant que la grossesse est possible en l’absence d’autres facteurs majeurs d’infertilité, mais également informer que la durée de fertilité est réduite. Malheureusement, l’IOP même « incipiens » limite la prise en charge en AMP lourde si celle-ci est nécessaire. Dans certaines situations en particulier dans un contexte auto-immun ou devant un tableau hormonal typique, Il faut penser à dépister les formes dissociées d’IOP où une préservation est possible et indiquée avant que le tableau d’IOP ne se complète.