Prise en charge des carcinomes séreux de bas grade de l’ovaire

Place de la chirurgie La chirurgie première de cytoréduction représente la pierre angulaire du traitement des LGSC. Le traitement chirurgical standard comprend une cytologie péritonéale, une hystérectomie totale, une annexectomie bilatérale, une omentectomie, des curages pelviens et lombo-aortiques, ainsi que des biopsies péritonéales multiples. Un traitement conservateur peut être discuté chez les femmes désirant une préservation de leur fertilité en phase précoce (stade IA à IC1)(1). En cas de rechute, une reprise chirurgicale à visée d’exérèse complète doit être discutée et réalisée dans un centre expert(1). Place de la chimiothérapie Pas de place de la chimiothérapie (CT) première suivie d’une chirurgie d’intervalle. Contrairement aux HGSC, la place de la chimiothérapie néoadjuvante (NACT) dans les formes localement avancées des LGSC n’est pas un standard étant donné leur faible chimio-sensibilité. Dans une cohorte de 25 patientes suivies pour un LGSC en récidive publiée par Schmeler et coll. évaluant l’intérêt d’une NACT par 6 cycles de paclitaxel carboplatine, uniquement 4 % étaient en réponse radiologique complète, 88 % avaient une maladie stable et 8 % étaient en progression(2). Ceci contraste fortement avec les taux de réponse à la NACT des HGSC qui avoisinent les 75 à 80 % dans la plupart des séries(3,4). L’AGO a réalisé une étude exploratoire comprenant 4 essais randomisés de phase III afin de comparer le bénéfice de la NACT par sels de platine dans les LGSC comparativement aux HGSC de stade IIIB-IV. Parmi les 145 patients ayant un LGSC, 39 avaient une chirurgie de cytoréduction suboptimale avec un résidu macroscopique > 1 cm. Chez ces patientes, une réponse objective (RO) à la CT a été observée dans 24,1 % des cas, ce qui était significativement inférieur à la RO retrouvée dans les HGSC (90,1 %, p < 0,001)(5). Bogani et coll. ont retrouvé dans une série rétrospective de 72 LGSC de stade ≥ IIIB que parmi ceux traités par NACT, 68 % avaient un résidu macroscopique < 1 cm(6). Pour les stades localement avancés, l’ESMO-ESGO recommande de privilégier une chirurgie première de cytoréduction. La place de la NACT étant controversée(1). Place de la chimiothérapie adjuvante Le bénéfice de la CT adjuvante à base de sels de platine dans les stades précoces des LGSC a été démontré à la suite d’une analyse combinée de 2 essais randomisés ICON 1 et ACTION. La survie globale (SG) à 5 ans est passée de 74 à 82 % (HR 0,64, IC95% : 0,50-0,82 ; p = 0,001) et la survie sans récidive (SSR) à 5 ans de 65 à 76 % (HR 0,67, IC95% : 0,50-0,90 ; p = 0,008). L'analyse en sous-groupe a également révélé un bénéfice en survie des carcinomes bien différenciés en faveur de la CT(7). Dans une série rétrospective de 112 patients suivis au MD Anderson pour un LGSC de stade IIB-IV traité par chirurgie première de cytoréduction puis CT à base de sels de platine, 52 % étaient en réponse clinique, radiologique et biologique à la fin de la CT. La médiane de SSR était de 19,5 mois(8). Place du traitement anti-angiogénique En 2012, le bévacizumab a obtenu son AMM en première ligne des stades avancés (stades FIGO IIIB, IIIC et IV) du cancer épithélial de l’ovaire à la suite de 2 essais randomisés de phase III ICON 7 et GOG-0218. Dans ICON7, il y avait une différence significative en SSR (20 mois vs 17 mois) en faveur du bévacizumab. Le gain en SG n’a pas été observé, hormis pour le sous-groupe à « haut risque » (stade III avec un résidu tumoral > 1 cm-stade IV ; 36 mois vs 29 mois, HR 0,64 ; IC95% : 0,48 à 0,85 ; p = 0,002). Dans l’essai GOG-0218 évaluant la place du bévacizumab dans le cancer épithélial de l’ovaire avec reliquat macroscopique, la médiane de SSR était significativement améliorée dans le bras avec bévacizumab (18 mois vs 12 mois ; HR 0,64 ; IC95% : 0,55-0,76 ; p < 0,001). Un bénéfice en SG n’a été retrouvé que dans le sous-groupe des stades IV recevant du bévacizumab en concomitant à la CT puis en maintenance avec des médianes de 42,8 contre 32,6 mois dans le bras contrôle (HR : 0,75 ; IC95% : 0,59-0,95)(10). L’analyse en sous-groupe des 80 patients ayant un LGSC dans ICON 7 n’est pas arrivée à démontrer le bénéfice en SG en faveur de l’ajout du bévacizumab à la CT avec un HR de 0,78 (IC95 % : 0,31-1,97), mais le faible effectif ne permet pas de conclure quant à l’intérêt du bévacizumab dans les LGSC(11).  Par ailleurs, dans l'étude rétrospective de Schmeller et coll. évaluant le taux de réponse de l’association d’une CT au bévacizumab chez 17 patients ayant un LGSC en rechute, le taux de réponse était de 62 % chez les 13 patientes évaluables(12). Dans une autre cohorte de 45 patientes ayant en LGSC de Dalton et coll., le taux de contrôle de la maladie était de 77,5 % (RC 7,5 %, RP 40 % et maladie stable 30 %). Les médianes de survie étaient de 10,2 mois pour la SSR et de 34,6 mois pour la SG(13). Enfin, Grisham et coll. ont retrouvé un taux de réponse de 55 % chez 10 patientes avec un LGSC en rechute traitées par une mono CT (gemcitabine/topotecan/cyclophosphamide) plus bévacizumab(14). Place de l’hormonothérapie Les LGSC sont caractérisés par l’expression forte des récepteurs hormonaux. L’expression des récepteurs à l’estrogène (RE) est retrouvée dans 50 à 90 % des cas tandis que celle des récepteurs à la progestérone est retrouvée dans 40 à 50 % des cas(15). Les données actuellement publiées évaluant le bénéfice de l’hormonothérapie (HT) dans les LGSC reposent sur des études rétrospectives ou prospectives non randomisées. Gershenson et coll. ont évalué l’efficacité de plusieurs molécules d’HT (létrozole, anastrozole, tamoxifène, leuprolide, et médroxyprogestérone) comme traitement de maintenance chez 70 patientes ayant un LGSC de stade II-IV préalablement traité par chirurgie de cytoréduction puis CT. Les résultats ont été comparés à un bras contrôle de 130 patientes n’ayant pas reçu d’HT. La médiane de SSR était significativement supérieure dans le bras HT (64,9 vs 26,4 mois p < 0,001) tandis qu’il n’y avait pas de différence statistiquement significative de SG médiane entre le bras HT et contrôle (115,7 vs 102,7 mois ; p = 0,42). Cependant, la SG médiane était significativement plus longue en faveur de l’HT (p = 0,01) après stratification en fonction de la persistance d’une maladie résiduelle après chirurgie(16). Un essai américain (D. Gershenson) et un essai européen (MATAO trial) sont en cours. Fader et coll. ont publié une étude rétrospective de 26 patients ayant un LGSC majoritairement de stade III traité par chirurgie de cytoréduction suivie directement d’HT (anastrozole, létrozole ou tamoxifène) sans CT adjuvante. Les SSR et SG à 2 ans étaient respectivement de 82,8 % et 96,3 %(17). Deux études ont évalué la place de l'HT dans les LGSC en rechute après CT. La première est une série de 64 patientes évaluant létrozole, anastrozole, tamoxifène, fulvestrant, mégestrol ou leuprolide publiée par Gershenson et coll. La SSR était de 7,4 mois avec 9 % de RO. La deuxième étude est une phase II non randomisée évaluant l’anastrozole et retrouve une SSR à 11,1 mois avec 14 % de RO(18,19). Place des thérapies ciblées Les LGSC sont caractérisés par l'activation de la voie des MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) avec des mutations de KRAS (19-54 %), NRAS (26 %) et BRAF (2-6 %). Cette voie oncogénique est une cible thérapeutique potentielle. La voie des MAPK Trois inhibiteurs de MEK ont été rapportés dans ce contexte apportant un bénéfice hétérogène. Farley et coll. ont évalué dans un essai randomisé de phase II le selumetinib (anti-MEK1/2) chez des patientes ayant un LGSC en rechute. Parmi les 52 patientes, 8 (15 %) étaient en réponse (1 RC et 7 RP) et 34 (65%) avaient une maladie stable. La PFS médiane était de 11 mois et la SG à 2 ans de 55 %(20). L'essai de phase III randomisé MILO avait pour objectif de comparer un inhibiteur de MEK, le binimétinib, à un traitement au choix de l’investigateur dans les LGSC en progression ou en rechute. Cet essai a été interrompu précocement pour futilité. On peut noter cependant le cas intéressant d’un patient randomisé dans le bras binimétinib, chez qui on a pu observer une très bonne réponse de 80 % après 2,5 ans de traitement(21). Gershenson et coll. ont présenté à l’ESMO 2019 l’essai de phase II/III randomisé GOG 281 comparant le tramétinib (TRAM) vs un traitement au choix de l’investigateur. Il existe une différence significative en termes de SSR médiane (13,0 vs 7,2 mois), de RO (26,2 vs 6,2 %) et de durée de réponse médiane (13,6 vs 5,8 mois) en faveur du tramétinib. La voie de PI3K-AKT-mTOR Si peu d’anomalies de la voie PI3K-PTEN-AKT-mTOR sont décrites dans les LGSC, les 2 voies de signalisations MAPK et PI3K convergent en plusieurs points. Des données précliniques suggèrent que le double blocage pourrait être synergique. Un essai de phase Ib a évalué l’association d’un inhibiteur MEK1/2 (trametinib) avec un pan-inhibiteur de PI3K (buparlisib). Cette cohorte incluait à la fois des carcinomes ovariens, des carcinomes pulmonaires non à petites cellules et des cancers du pancréas RAS et BRAF mutés. Parmi les 21 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, 28,6 % étaient en RO (1 RC et 5 RP) et 47,6 % avaient une maladie stable. La médiane de SSR était de 7 mois. La majorité était des carcinomes séreux bien différenciés (15 patientes, 71 %), KRAS mutés (19 patientes, 91 %) et était fortement prétraitée par une médiane de trois lignes antérieures(22). L’essai BOUQUET conduit par le GINECO va démarrer prochainement en France et inclure des patientes avec un LGCS en rechute après sels de platine. Elles seront traitées soit par du cobimétinib en monothérapie en cas de présence d’une mutation de la voie des MAPK, soit par une combinaison d’atézolizumab et bévacizumab (ouverture avril 2021). Prise en charge initiale Elle repose tout d’abord sur la chirurgie. Pour les stades précoces (IA à IC), un traitement conservateur peut être envisagé chez les femmes souhaitant préserver leur fertilité ultérieure. Un traitement adjuvant par 6 cycles de CT adjuvante à base de sels de platine est recommandé à partir du stade IC2 à IV. Le bévacizumab peut être envisagé pour les stades avancés (IV) conformément à l’AMM obtenue en 2012. Une hormonothérapie de maintenance est possible après CT adjuvante des stades IIIA ainsi que des stades IIIB à IV chez qui un traitement par bévacizumab n’a pas été envisagé. Prise en charge des rechutes Une reprise chirurgicale d’exérèse complète doit tout d’abord être discutée dans un centre expert. Une CT peut être proposée, mais présente des taux de réponse faibles. L’hormonothérapie (de deuxième ligne si déjà reçue en traitement adjuvant) par inhibiteurs de l’aromatase, tamoxifène, acétate de leuprolide ou fulvestrant est une alternative. Le bévacizumab seul ou associé à une CT peut être envisagé si non reçu en première ligne. Une inclusion dans des essais cliniques (notamment avec des inhibiteurs de MEK) est possible étant donné les premiers résultats encourageants obtenus avec le tramétinib.