Y a-t-il plus de troubles du spectre autistique chez les enfants après analgésie péridurale pendant l’accouchement ?

Intuitivement, on a tendance à penser que l’APO contribue à améliorer l’état de santé futur des enfants, car elle apporte aux parturientes la possibilité d’accoucher dans de meilleures conditions de confort et de sécurité. Elle évite l’exposition des fœtus aux agents anesthésiques qui peuvent être utilisés en cas d’anesthésie générale d’urgence. De nombreuses études ont effectivement montré l’absence d’effet néfaste des APO sur le fœtus et le nouveau-né en période périnatale. En revanche, les publications disponibles concernant d’éventuels effets à plus long terme sur les enfants sont rares et discordantes. Les résultats des études qui concluent à l’existence d’un lien possible entre APO et survenue d’un TSA chez les enfants sont volontiers écartés par les lecteurs. La tendance à occulter ce que l’on n’a pas envie de croire est un biais redoutable (souvenons-nous des premiers résultats sur l’incidence des cancers du sein chez les femmes prenant un THM). Le JAMA Pediatrics a publié, sur une période de moins d’un an, deux articles portant sur les rapports entre analgésie péridurale au cours du travail et de l’accouchement et survenue d’un TSA chez les enfants. Une de ces études affirme l’existence d’un lien causal entre APO et TSA(1), l’autre l’exclut(2). Les caractéristiques méthodologiques des deux études sont similaires. Dans les deux cas, il s’agit d’études cas-témoin (un tirage au sort APO vs pas d’APO n’est évidemment pas envisageable). Dans ce type d’étude, il est essentiel de prendre en compte des différences de prévalence des « facteurs de confusion » entre le groupe « exposé » et le groupe témoin. Il s’agit de paramètres pouvant interférer à la fois sur l’exposition au facteur étudié (ici, l’APO) et sur l’effet causal de ce facteur sur l’issue étudiée (ici, la survenue d’un TSA). En pondérant statistiquement le poids des facteurs de confusion entre les deux groupes, on rend la répartition entre population exposée et population non exposée la plus proche possible de celle qui serait issue d’une randomisation. Ici, dans les deux cas, la méthode de pondération des facteurs de confusion utilisée est la même (tableau 1). Étude de Chunyuan Qiu et coll.(1) Le risque brut de survenue d’un TSA est plus élevé dans le groupe des patientes ayant bénéficié d’une péridurale pour leur accouchement. Le hazard ratio (HR) non corrigé est de 1,48 (IC 95 % : 1,34-1,65). Les auteurs ont extrait de leur base de données une vingtaine de covariables (tableau 2). Le HR ajusté après prise en compte de l’ensemble de ces covariables est de 1,37 (1,23-1,53). Il reste donc supérieur à celui observé dans le groupe témoin, sans péridurale (figure 1, tableau 4). Le risque de TSA s’accroît de façon faible mais significative avec la durée de l’analgésie (figure 1). C. Qiu et coll. concluent donc à la possibilité que les enfants dont la mère a bénéficié d’une APO soient exposés à terme à un surcroît de troubles du neurodéveloppement. Étude d’Elisabeth Wall-Wieler et coll.(2) Dans cette étude, le risque brut de survenue d’un TSA est également plus élevé dans le groupe des patientes ayant bénéficié d’une APO : le HR brut est de 1,25 (figure 2, tableau 6). Les auteurs ont extrait des bases de données qu’ils ont utilisées une trentaine de covariables. Une quinzaine d’items seulement sont communs aux deux études (tableaux 2 à 4). Le travail de E. Wall-Wieler et coll. comporte moins d’items se rapportant aux pathologies préexistantes à la grossesse ; les items « durée de la péridurale » et « fièvre ≥ 38 °C pendant le travail ou l’accouchement » manquent. À l’inverse, ceux relatifs aux « caractéristiques et pathologies maternelles liées à la grossesse » et surtout aux « caractéristiques obstétricales » (déclenchement ou direction du travail, dystocie, souffrance fœtale) n’apparaissent que dans cette étude. E. Wall-Wieler et coll. ont regroupé les covariables en trois catégories. À mesure que chacun des groupes de covariables est introduit dans le calcul statistique, le surrisque diminue. Le résultat final est un HR ajusté de 1,08 (IC 95 % : 0,97-1,20) : le risque de survenue d’un TSA n’est pas significativement différent entre groupe APO et groupe contrôle (figure 2, tableau 6). E. Wall-Wieler et coll. ont pu prendre en compte un dernier groupe de paramètres, à savoir des « spécificités liées au contexte familial ». Cela concerne par exemple d’éventuels facteurs génétiques ou une histoire familiale de TSA (tableau 4). Les investigateurs ont pour cela sélectionné, au sein de la base de données, la sous-population constituée des seuls enfants qui avaient au moins une sœur ou un frère né pendant la période d’étude. Après inclusion de la covariable « histoire familiale de trouble du spectre de l’autisme », le HR corrigé après APO est égal à celui de la population témoin (figure 3, tableau 7). E. Wall-Wieler et coll. concluent logiquement à l’absence d’augmentation de risque de TSA chez les enfants après exposition à une APO. Qui a raison ? Le problème d’une étude castémoin est de neutraliser les différences entre les deux populations analysées. Ceci est particulièrement important dans le cas qui nous intéresse. Comme le résument F.M. Carrier et coll., l’hypothèse testée par C. Qiu et coll. est l’existence d’un lien causal direct entre APO et TSA (figure 4A). Mais l’étiologie des TSA est multifactorielle. F.M. Carrier et coll. proposent un aperçu des interrelations en cause possibles (figure 4B). Les résultats de l’étude de C. Qiu et coll. sont évidemment dérangeants, et l’étude a fait l’objet de nombreuses critiques lors de sa parution en 2020, en particulier de la part des sociétés professionnelles d’obstétrique et d’anesthésie. Mais sa rigueur méthodologique était reconnue. Les auteurs avaient bien identifié de nombreuses covariables qui différaient entre la population exposée et la population témoin, et les avaient neutralisées par la méthode statistique utilisée. Mais même si on retient l’existence d’une corrélation statistique, il est important de pouvoir faire état de l’existence d’un mécanisme causal plausible. Or il semble n’en exister aucun. C. Qiu et coll. évoquent la possibilité qu’une partie des produits analgésiques utilisés pour l’APO passe dans la circulation fœtale via la circulation maternelle puis le placenta. Ces quantités minimales de produits libérés à partir de l’espace péridural exerceraient des effets neurotoxiques sur un cerveau fœtal en développement. Mais il n’y a pas de preuve expérimentale convaincante pouvant confirmer cette hypothèse. Aussi, faute de pouvoir recourir à une explication reconnue, les auteurs invoquent la possibilité d’avoir ouvert la voie à la découverte d’une nouvelle homéostasie. L’étude de E. Wall-Wieler et coll. élargit la palette des covariables prises en compte. Des paramètres liés au travail et à l’accouchement sont intégrés. Or, ils ont une place centrale au sein de la palette des interrelations possibles entre APO et survenue d’un TSA (figure 4B). Également, l’étude de la sous-population des fratries permet d’intégrer les spécificités liées au contexte familial, ce qui paraît essentiel dans le contexte et manque à l’étude de C. Qiu et coll. Les résultats apportés par l’étude de E. WallWieler et coll. paraissent donc plus solides. Origine obstétricale des pathologies de l’enfance et de l’âge adulte À l’image des interrogations sur les relations entre APO et survenue d’un TSA, plusieurs investigateurs se sont penchés sur l’existence de liens éventuels entre APO, survenue de troubles neurocognitifs et retard des apprentissages dans l’enfance. Plus inattendue, l’existence d’une relation entre APO et survenue d’un asthme a également fait l’objet de plusieurs investigations. Dans les deux cas, les résultats publiés se répartissent entre augmentation, absence d’association statistique, et parfois protection… L’APO a également été accusée d’avoir un effet négatif sur le taux de succès des allaitements maternels. Là encore, les résultats publiés sont très disparates. Ils se répartissent entre diminution, augmentation, indépendance statistique ou résultats hybrides (diminution ou augmentation selon le moment de la mesure après l’accouchement ou la parité des femmes). Dans un ordre d’idées parallèle, les césariennes — en particulier lorsqu’elles sont réalisées avant le tout début du travail — sont accusées de bien des maux concernant l’avenir du nouveauné : survenue plus fréquente de TSA, surcroît d’obésités précoces et de diabètes de type 1 ; sur croît de maladies allergiques (asthme, dermatites atopiques, allergies digestives) ; retard des apprentissages. De nouveau, les résultats publiés sont hétérogènes, l’association alléguée étant confirmée ici, éliminée là. Dans tous ces cas, les investigateurs sont confrontés au même écueil méthodologique : l’impossibilité de faire des études randomisées et l’existence d’une multiplicité de facteurs de confusion, identifiés ou non. Exemple parmi d’autres : les relations entre césariennes, troubles du neurodéveloppement et troubles psychiatriques chez les enfants. T. Zhang et coll. ont analysé une cohorte de plus de un million d’enfants, singletons, nés à terme en Suède entre 2003 et 2013, dont 11,1 % nés par césarienne(4). Lorsque les chiffres sont ajustés uniquement sur le sexe et l’année de naissance, le fait d’être né par césarienne s’accompagne d’une augmentation du taux de troubles du neurodéveloppement et de troubles psychiatriques (modèle 1, tableau 8). Cette augmentation persiste malgré la correction par la prise en compte des caractéristiques sociodémographiques maternelles (modèle 2), puis des caractéristiques de pathologies préexistantes à la grossesse ou liées à celle-ci et des complications obstétricales (modèle 3). Par contre, après ajustement intégrant le contexte familial (fratrie directe ou indirecte, cousins), le surrisque de troubles du neurodéveloppement disparaît. On note que le surrisque de troubles psychiatriques a disparu dès le modèle 3.