HPV et lésions intraépithéliales de bas grade : quelle prise en charge ?

Le cancer du col de l’utérus est lié à une infection à papillomavirus (HPV) dans 98 % des cas, les trois quarts étant des HPV à haut potentiel oncogène, principalement HPV 16 et 18, mais aussi HPV 31, 33, 35, 45, 52 et 58. Au cours de leur vie, la majorité des personnes sexuellement actives seront infectées par un HPV ; 60 % d’entre elles sont primo-infectées dans l’année suivant les premiers rapports sexuels. Dans 90 % des cas environ, le virus est éliminé par le système immunitaire, et l’infection guérit spontanément. Pour les 10 % restants, le virus va persister et créer des lésions de bas grade, puis de haut grade, susceptibles d’évoluer vers un cancer du col de l’utérus. Le pic de survenue des lésions dues aux HPV survient entre 25 et 30 ans, ce qui justifie l’âge de début du dépistage ; un dépistage plus précoce conduirait à surtraiter des infections qui auraient disparu spontanément. Le pic de survenue des cancers est plus tardif, entre 45 et 65 ans. Les lésions de bas grade peuvent régresser naturellement chez les personnes dont les capacités immunitaires sont intactes. A contrario, le tabagisme et les états d’immunodépression diminuent les chances de clairance virale et de régression des lésions. Recommandations de prise en charge La prise en charge des lésions précancéreuses a été codifiée par les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) et de l’Institut national du cancer (INCA) : – les condylomes et les CIN1 (néoplasies intraépithéliales cervicales) justifient une abstention thérapeutique, car le plus souvent ils sont susceptibles de régresser spontanément. Un traitement sera mis en œuvre s’ils persistent plus de deux ans ; – les lésions intraépithéliales de haut grade de type hystologique CIN2 survenant chez des femmes jeunes (25 à 30 ans) peuvent être simplement surveillées. En cas de suivi compliqué, de jonction non visible, de colposcopie difficile, de patiente âgée ou de non-régression après 2 ans, une électro-résection à l’anse diathermique peut être proposée ; – en cas de CIN3 qui comporte un risque de micro-invasion, il est préférable de suggérer une résection à l’anse diathermique, au bistouri froid ou au laser. La majorité des lésions précancéreuses guérissent, quelle que soit la modalité de traitement. Les récidives sont principalement diagnostiquées dans les six premiers mois, le risque étant de 8-9 % en cas de CIN3. La surveillance après traitement repose, selon la recommandation de l’INCA, sur le test HPV réalisé à six mois. Si le test reste positif, il faudra pratiquer une nouvelle colposcopie ; s’il est négatif à six mois, un contrôle sera effectué à trois ans. Nouvelles modalités de dépistage Les modalités de dépistage ont changé pour les femmes de 30 ans et plus. Il repose actuellement sur le test HPV qui a démontré une plus grande sensibilité que la cytologie. Cela permet de diminuer la fréquence des tests de dépistage et ainsi de réduire les coûts. Entre 25 et 30 ans, le dépistage par frottis reste indiqué, les deux premiers frottis se réalisant avec un écart de 1 an, puis tous les 3 ans. Si le frottis est positif, il faut effectuer un test HPV. Si ce dernier est positif, une colposcopie est pratiquée. S’il est négatif, une nouvelle cytologie sera réalisée à 3 ans. Entre 30 et 65 ans, le dépistage repose sur le test HPV, répété tous les cinq ans s’il est négatif. Si le test HPV est positif, une cytologie réflexe est réalisée. La positivité de la cytologie (ASCUS +) indique la réalisation d’une colposcopie ; sa négativité indique l’exécution d’un nouveau test HPV à un an. Figure. Dépistage du cancer du col utérin. PCU : prélèvement cervico-utérin ; ASCUS : anomalies des cellules malpighiennes de signification inconnue ; AGC : atypie des cellules glandulaires ; ASCH : anomalies des cellules malpighiennes de haut grade ; LGSIL : Lésion intraépithéliale de bas grade ; HGSIL : lésion intraépithéliale de haut grade. Pourquoi traiter les lésions de bas grade est important Dans les lésions de bas grade où l'infection est dite productive, le génome du HPV est exclusivement présent sous la forme d’épisomes qui représentent l’expression complète du génome viral, extra-chromosomique. A contrario dans les infections dites transformantes, le génome viral est souvent intégré à l’ADN cellulaire de l’hôte dans les cancers et les lésions précancéreuses (lésions intraépithéliales de haut grade). L’apparition d’une lésion intraépithéliale de haut grade peut se faire soit directement via une infection de type transformante, soit par évolution naturelle d’une lésion intraépithéliale de bas grade persistante. Cela implique qu’il est important de prendre en charge précocement les lésions de bas grade pour freiner leur progression vers un stade plus évolué. Les lésions de bas grade (LSIL, CIN1) découvertes lors du dépistage sont le plus souvent transitoires et résolutives sans intervention dans un délai de un à deux ans. Certaines persistent néanmoins au-delà de un an, ce qui augmente le risque de progression vers une lésion plus ou moins évoluée, laquelle peut conduire à un cancer en l’absence de traitement. Le risque absolu de développement d’un CIN3+ dépend de plusieurs paramètres : – le génotype du HPV : le risque est évalué à 55 % pour un HPV16, à 35 % pour un HPV33 et à 32 % pour un HPV18 ; – l’âge de la patiente influe sur le risque de persistance de l’infection et d’évolution vers un plus haut grade ; – la composition du microbiote vaginal est importante ; tout particulièrement la prédominance des lactobacilles dans le milieu vaginal est corrélée à la régression des lésions. En outre, le traitement de la lésion proprement dite ne signifie pas que l’on a éradiqué l’infection. Plusieurs paramètres critiques sont difficiles à maîtriser pour enrayer la progression vers le cancer : – la persistance d’une infection par au moins un HPV oncogène ; – l’âge, le statut immunitaire, le tabagisme, la contraception orale combinée ; – les autres infections sexuellement transmissibles ; – la composition du microbiote vaginal. Une autre bonne raison de traiter les lésions de bas grade est d’aider les patientes à surmonter l’impact psychologique lié à la découverte d’une anomalie lors du dépistage et, ce, quelle que soit sa gravité. Une option thérapeutique pour aider à la guérison Le carboxyméthyl bêta-glucane permet d’accélérer le processus de guérison dans le cadre des lésions de bas grade. Trois études cliniques plaident en ce sens (Scardamaglia 2010, Stentella 2017 et Lavitola 2020). L’étude réalisée par Lavitola et coll. a comparé deux groupes de femmes âgées de 18 à 60 ans, diagnostiquées HPV+ ou CIN1 : un groupe d’intervention où les femmes ont été traitées par carboxyméthyl bêta-glucane en gel vaginal (Colpofix®) une fois par jour, 20 jours par mois pendant 3 mois, comparativement à un groupe témoin non traité. Les résultats montrent la supériorité du traitement actif par Colpofix® en termes de négativité des frottis, de test HPV, de lésions colposcopiques et de biopsie. Par ailleurs, le groupe traité présente une flore vaginale plus équilibrée, mis en évidence, en premier lieu  par un pH vaginal plus acide, reflétant la prédominance des lactobacilles, et en deuxième lieu par une négativation plus importante des Whiff tests (test à la potasse). Le Dr F. Murina a conçu une nouvelle étude au sein d’une population de femmes âgées de 30 à 45 ans ayant un diagnostic de lésion de bas grade et/ou HPV HR+ depuis au moins douze mois. Les patientes seront réparties en quatre groupes, pour une durée de trois mois : Colpofix® associé à des lactobacilles ; Colpofix® seul ; lactobacilles seuls et placebo. Le critère de jugement principal sera la clairance du HPV et les critères secondaires, la composition du microbiote vaginal ainsi que les résultats de la colposcopie. En pratique, Colpofix® trouve ses meilleures indications dans les lésions de bas grade (LSIL/CIN1), en cas de persistance des anomalies depuis au moins un an, chez les femmes âgées de plus de 30 ans, en cas d’infection par un HPV-HR (16, 18, 33, 45, 52).   D’après un e-Workshop réalisé avec la collaboration des laboratoires IPRAD et la participation de Rajeev RAMANAH (Besançon) et Filippo MURINA (Milan).