Place de la metformine chez les femmes ayant un SOPK

La puberté représente la fenêtre de développement critique du SOPK. Il s’agit d’une anomalie ovarienne primitive caractérisée par une dérégulation de la stéroïdogenèse et de la folliculogenèse. Il a été observé des anomalies de fonction des cellules de la thèque affectant la stéroïdogenèse et une sécrétion accrue d’androgènes en réponse à la LH et à l’insuline. La folliculogenèse est anormale avec un défaut de sélection du follicule dominant. Une augmentation de la production de l’AMH par les cellules de la granulosa, susceptible d’impacter la folliculogenèse, est observée. Les facteurs environnementaux ont une place importante dans la physiopathologie de ce syndrome et de l’insulinorésistance. Insulinorésistance et risque de diabète, associés au SOPK L’obésité et l’insulinorésistance sont souvent associées au SOPK mais n’en sont pas des critères diagnostiques. La prévalence de l’obésité chez les patientes SOPK est estimée à près de 50 %, caractérisée par une augmentation de l’obésité abdominale, indépendamment de l’IMC. L’insulinorésistance est retrouvée chez 30-40 % des patientes minces, 60-70 % des patientes obèses. L’insulinorésistance et l’hyperinsulinisme sont impliqués dans le développement de l’hyperandrogénie via le récepteur de l’insuline, le récepteur de l’IGF ou des récepteurs hybrides, en augmentant la production d’androgènes par les cellules de la thèque. Ils pourraient aussi entraîner une expression prématurée du récepteur de la LH sur les cellules de la granulosa, qui vont arrêter leur croissance. Le rôle de l’insuline est difficile à démontrer in vivo. De manière indirecte, les études de clamp euglycémique révèlent une augmentation de la production d’androgènes parallèlement à l’augmentation des taux d’insuline ; par ailleurs, les médicaments insulinosensibilisateurs améliorent le bilan hormonal et la fonction ovulatoire. Les patientes SOPK sont à risque de diabète de type 2, multiplié par 4 dans une étude de registre danoise (Rubin, JCEM 2017). Les recommandations de l’ESHRE (2018) précisent que les patientes SOPK ont un risque de diabète gestationnel, de diabète de type 2 et d’intolérance au glucose (x 3), quel que soit l’âge et indépendamment de l’obésité. Le diabète doit être dépisté chez toutes les femmes SOPK dès le diagnostic, en renouvelant ce dépistage tous les 1 à 3 ans selon le profil de risque. Pour le dépistage, il est recommandé de privilégier l’hyperglycémie provoquée par voie orale chez les femmes à risque. Intérêt de la metformine La prescription de metformine est hors AMM dans l’indication SOPK. Les études ayant comparé la metformine à la contraception orale estroprogestative sont de très faible niveau de preuve. On observe néanmoins, en faveur de la metformine, une amélioration de l’insulinémie à jeun et du bilan lipidique en cas de surpoids. La contraception permet quant à elle d’améliorer la régularité des cycles et de la testostéronémie totale, la SHBG et le bilan lipidique en cas de surpoids. En revanche, les deux traitements ne diffèrent pas en termes d’hirsutisme, de poids, de rapport T/H, d’IMC, de glycémie à jeun et de cholestérol total. La combinaison des deux modalités thérapeutiques n’a pas démontré de supériorité. L’ESHRE recommande de prescrire la metformine en association avec la contraception estroprogestative lorsque la contraception et les modifications du style de vie n’ont pas permis d’atteindre les objectifs souhaités. La metformine seule peut être recommandée en plus des modifications du style de vie chez les femmes en surpoids ou obèses ayant des facteurs de risque de diabète. La metformine est le seul traitement insulinosensibilisateur évalué chez l’adolescente, dans des études sur de petites cohortes et de brève durée. Selon les recommandations, la metformine a des effets bénéfiques chez les adolescentes en surpoids/obèses souffrant de SOPK, mais elle est moins efficace que la contraception estroprogestative et les traitements anti-androgéniques pour la régularisation des cycles, l’amélioration des signes d’hyperandrogénie et la qualité de vie chez l’adolescente. Metformine et fertilité En cas de projet parental, versus placebo ou absence de traitement, la metformine augmente le taux de naissances vivantes. Comparativement au citrate de clomifène (CC), il n’y a pas de différence significative entre les deux modalités thérapeutiques mais une augmentation des taux d’ovulation en faveur du CC, en particulier chez les patientes obèses. L’association CC + metformine n’augmente pas le taux de naissances vivantes mais permet d’obtenir davantage de grossesses cliniques et d’ovulations. L’association metformine + gonadotrophines augmente le taux de naissances vivantes et permet de diminuer les doses de gonadotrophines. Chez les patientes en FIV, l’ajout de la metformine n’augmente pas le taux de naissances vivantes, hormis chez les patientes en surpoids ou obèses ayant fait un syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Au total La metformine n’est pas suffisamment efficace pour régulariser les cycles chez les patients SOPK ni pour traiter l’hirsutisme. Dans le cadre d’un projet parental, elle ne doit pas être utilisée en première ligne mais peut être intéressante chez les patientes résistantes au citrate de clomifène. La metformine n’a pas d’efficacité en prévention du diabète gestationnel