Endométriose et préservation de la fertilité : pour qui, quand, comment ?

A ce jour, malgré les nouvelles recommandations pour la pratique clinique de la Haute autorité de santé (HAS) et du Collège national de gynécologues obstétriciens français (CNGOF) de 2017 concernant l’endométriose et l’assistance médicale à la procréation(1,2), il n’existe pas de recommandation officielle pour la prise en charge en PF des patientes atteintes d’endométriose. Pourquoi préserver ? Les recommandations pour la pratique clinique (RPC) de 2017 dictées par la HAS et le CNGOF indiquent avec un niveau de preuve 2 (NP2) soit une présomption scientifique : « il semble avéré qu’il existe une altération du stock folliculaire liée à la maladie endométriosique ovarienne et que la chirurgie, surtout quand elle est bilatérale ou itérative, soit susceptible d’aggraver cet état de fait ». Endométriose et fertilité spontanée La fertilité spontanée chez les patientes atteintes d’endométriose est un sujet encore controversé. Sur le plan histologique, il semble avéré que la densité folliculaire du cortex ovarien adjacent aux endométriomes est altérée par des phénomènes inflammatoires, de fibrose ainsi que des phénomènes de compression et d’étirement en cas de kyste volumineux(3,4). La correspondance clinique de ces phénomènes histopathologiques est également retrouvée dans plusieurs études. L’hormone antimüllerienne (AMH) et le compte folliculaire antral (CFA) sont les marqueurs les mieux corrélés au statut folliculaire ovarien, mais ils ne sont pas des marqueurs de la fertilité spontanée. Concernant le CFA, il apparaît significativement plus bas du côté de l’endométriome(5) tandis qu’il est inchangé en cas d’autre type histologique de kyste ovarien. Hors chirurgie, l’AMH ne semble pas différente quel que soit le type d’endométriose. Une diminution de la fertilité spontanée hors chirurgie des patientes atteintes d’endométriose est un argument en faveur d’une proposition de PF, ce d’autant plus en cas d’âge avancé, qui est le principal facteur de diminution de la fertilité. Cependant la majorité des études porte sur le phénotype endométriome. Une altération de la qualité ovocytaire a également été montrée. En effet, plusieurs études fondamentales(1) l’expliquent par une augmentation des marqueurs inflammatoires (cytokines, facteurs angiogéniques, etc.) au sein de la cavité pelvienne et des follicules, altérant ainsi les ovocytes qu’ils contiennent. Ces phénomènes concerneraient les patientes atteintes d’endométriome, mais également en cas d’endométriose profonde isolée. La traduction clinique de ces phénomènes est contradictoire avec des résultats en assistance médicale à la procréation, défavorables ou non selon les séries. En fertilité spontanée, il est difficile d’étudier de façon isolée ce phénomène. Impact de la chirurgie d’endométriose sur la fertilité La chirurgie ovarienne est, pour toute pathologie ovarienne, à risque d’altération de la réserve ovarienne. En effet, que ce soit par effet thermique lors des gestes de coagulation, par effet mécanique par l’exérèse de tissu sain adjacent à la structure extraite (kyste, tumeur, etc.), les follicules primordiaux et la vascularisation ovarienne sont plus ou moins endommagés. L’inflammation créée par le geste ovarien en lui-même est également néfaste pour le déroulement de la folliculogenèse. Ainsi, plusieurs techniques chirurgicales ont été décrites afin d’éviter au maximum ces effets indésirables, sans toutefois pouvoir y remédier complètement. Chaque chirurgien doit alors appliquer si possible ces mesures, récapitulées dans les RPC de 2017. Concernant la chirurgie d’endométriome, parfois inévitable et souvent itérative, elle apparaît comme une chirurgie assez délétère dans de nombreuses études(6,7). Le taux d’AMH postopératoire est abaissé de 66 % dans une étude de Fitzgerald et coll. (8), comparativement à des patientes non opérées. Elle y apparaît également comme une chirurgie plus délétère que celle réalisée pour une autre pathologie ovarienne, avec des taux également plus bas d’AMH. Il apparaît par ailleurs que la chirurgie pour récidive d’endométriome est encore plus délétère que la première chirurgie(9). Enfin, une étude de Coccia et coll. (10), en 2011, retrouve après une chirurgie d’endométriose bilatérale versus unilatérale une avance significative de l’âge de la ménopause (42,1 ans vs 47,1 ans) ainsi qu’un taux élevé d’insuffisance ovarienne prématurée, principalement après chirurgie bilatérale. Une chirurgie pour endométriome est donc considérée comme à risque d’altération du stock folliculaire, d’autant plus si le kyste est volumineux, récidivant, s’il en existe plusieurs et notamment s’ils sont bilatéraux. Le caractère volumineux du kyste reste à l’appréciation de chaque praticien. Enfin, les résultats en FIV montrent moins d’ovocytes recueillis malgré des doses plus élevées de gonadotrophines (NP2), avec cependant des taux non modifiés en termes de taux de naissance et de grossesse. Prévention de l’altération de la réserve ovarienne La prise en charge de l’endométriose est multidisciplinaire et doit être précoce. En effet, même si les traitements (préventifs et curatifs) sont peu nombreux, il a été montré que certains d’entre eux, ainsi que certaines techniques chirurgicales, permettraient de diminuer l’incidence des récidives et l’atteinte de la réserve ovarienne. Cette prévention, hors chirurgie, en per- et postopératoire est essentielle et peu coûteuse. Chaque praticien doit ainsi suivre ces recommandations rédigées dans les RPC du CNGOF de 2017 afin de limiter au maximum le nombre de patientes infertiles. Hors chirurgie, la contraception estroprogestaive (CEP) en continu permettrait de réduire le volume des endométriomes (environ 50 % à 6 mois). En postopératoire, il est recommandé, en l’absence de contre-indication ou de désir de grossesse, de prescrire une CEP en continu pour prévenir le risque de récidive des endométriomes. Elle diminuerait également, ainsi que le stérilet au lévonorgestrel à 52 mg, le risque de récidive de la symptomatologie douloureuse. Si une indication chirurgicale est posée : préférer la voie coelioscopique, traiter de façon complète les lésions d’endométriose pelvienne découvertes lors d’une chirurgie, associer si besoin une adhésiolyse, afin d’augmenter les chances de grossesse spontanée. Concernant les endométriomes : la technique par kystectomie intrapéritonéale est à privilégier et, si elle s’avère compliquée avec risque de lésion ovarienne trop importante, il est préférable d’abandonner. Éviter les techniques de coagulation (diminution du taux de grossesses spontanées), de ponction échoguidée (risque de persistance ou récidive du kyste). La sclérothérapie à l’éthanol peut être proposée en cas d’endométriome récidivant. Qui est éligible ? Ce que dit la loi française Dans le cadre de la bioéthique, des textes de loi français encadrent depuis 2004 la pratique de la préservation de la fertilité. L’Article L2141-11 du Code de santé publique, modifié par la loi n°2011-814 du 7 juillet 2011 indique : « toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d’altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque d’être prématurément altérée, peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de ses issus germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d’une assistance médicale à la procréaiton, ou en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité […]» La PF bien ancrée en oncologie, pour laquelle il existe des indications claires, s’étend donc de plus en plus vers des pathologies bénignes qui risquent d’altérer la fertilité. Les indications de PF sont donc assez larges, incluant les pathologies traitées par des agents gonadotoxiques, les chirurgies ovariennes, les diminuions de réserve ovarienne iatrogènes ou non, des projets de grossesse devant être différés pour raisons médicales. L’endométriose est une pathologie qui est également à risque d’altération de la fertilité, per se et par le caractère récidivant des lésions, par les chirurgies parfois inévitables et souvent itératives. Cependant, faut-il préserver chaque femme atteinte d’endométriose ? La réponse est complexe et aucune recommandation officielle ne permet d’y répondre. Les RPC de 2017 concluent selon un accord d’expert : « les possibilités de préservation de la fertilité doivent être discutées avec la patiente en cas de chirurgie pour endométriome ovarien ». Dans l’article qui entoure ces recommandations(1), les indications apparaissent toutefois plus larges (endométriomes et endométriose sévère sous certaines conditions). La prévalence exacte des patientes atteintes d’endométriose est non connue avec exactitude. Par conséquent, le nombre de patientes éligibles à la préservation de la fertilité est non estimable. Préservation selon le phénotype La maladie endométriosique est très hétérogène, tant sur le plan symptomatique que sur le plan anatomique avec trois phénotypes décrits : endométriose superficielle, profonde et ovarienne (endométriome). Entité à part, l’adénomyose isolée n’apparaît pas comme une pathologie nécessitant une PF. En effet, bien qu’elle ait très probablement un rôle dans l’infertilité par diminution de la réceptivité utérine ainsi qu’une augmentation de la fréquence de fausses couches spontanées, une PF n’apparaît pas comme une solution pour y remédier. Plusieurs classifications de l’endométriose existent, permettant un langage international plus aisé. La plus connue est celle de l’American Fertility Society révisée en 1985 (AFSr), classant la maladie en quatre stades selon la sévérité de l’atteinte anatomique. Cependant, celle-ci présente certaines limites ; notamment elle n’est associée ni au degré de la symptomatologie algique ni au degré d’infertilité. Ainsi, un stade 3 endométriose « moyenne » ou 4 « sévère » n’est pas un motif de prise en charge plus « urgente » qu’un stade 1 « minime » ou 2 « modéré ». Le phénotype le moins controversé concernant la PF est l’atteinte ovarienne. En effet, les publications sont nombreuses et, comme il a été décrit, les endométriomes per se sont potentiellement responsables d’infertilité. Ainsi, il est recommandé de proposer systématiquement une PF dans les contextes suivants : – hors contexte chirurgical en cas d’endométriomes bilatéraux ou si unique et volumineux (≥ 5 cm) ; – en postopératoire si les chirurgies sont itératives, si le kyste est récidivant, ou en cas d’altération de la réserve ovarienne ; – avant une première chirurgie pour endométriome, si celle-ci est considérée comme pouvant être potentiellement délétère (endométriome volumineux, multiple) ou s’il existe une diminution de la réserve ovarienne en préopératoire. Une évaluation systématique de la réserve ovarienne avant toute kystectomie est donc indispensable. Pour les autres cas, notamment concernant les deux autres types d’endométriose, superficielle ou profonde, une information de ces patientes sur la fertilité est nécessaire, puisque par le caractère inflammatoire de cette pathologie, ces patientes sont potentiellement à risque de présenter une altération prématurée de la fertilité. Néanmoins, il convient de nuancer les discours car une prise en charge systématique n’est pas actuellement recommandée. Il convient d’adapter les stratégies selon plusieurs facteurs et d’évaluer la balance bénéfice/risque en informant la patiente. Les principaux facteurs à prendre en compte sont l’âge et la réserve ovarienne. En effet, la qualité ovocytaire est négativement corrélée à l’âge. La réserve ovarienne diminuée seule n’est pas synonyme d’infertilité. Cependant, si elle est associée à un facteur d’infertilité tel que l’endométriose, une proposition de PF est recevable. Il convient également de prendre en compte l’histoire personnelle de la patiente, de chercher d’autres facteurs de risque d’infertilité associés, le statut conjugal, les désirs de la patiente. Enfin, la symptomatologie algique conduit souvent à des chirurgies itératives, le caractère inflammatoire de la maladie et les adhérences créées peuvent conduire à proposer également une PF. Concernant l’âge de la patiente, il n’y a pas de seuil bien qu’il convienne d’anticiper la procédure afin de pouvoir faire usage des ovocytes vitrifiés de préférence avant l’âge de 45 ans. Idéalement la PF se fera avant 35 ans afin de maximiser les chances de grossesse avec des ovocytes de « meilleure qualité ». Quelles en sont les modalités ? Quelles techniques de PF ? Les différentes techniques de PF — la cryoconservation ovocytaire, embryonnaire ou de tissu ovarien — connaissent un développement considérable, justifié par une demande croissante, mais également par l’amélioration des techniques de cryoconservation, notamment la vitrification. Il s’agit d’une technique consistant en une congélation ultra rapide et moins délétère pour l’ovocyte que la congélation lente. La vitrification, très répandue(11), devrait être systématiquement proposée dans le cadre de la PF, selon la Société américaine de reproduction. Elle est autorisée en France depuis 2011. Elle permet d’excellents taux de survie après décongélation, des taux de fécondation et de grossesse évolutive équivalents à l’utilisation d’ovocytes frais. Les autres méthodes de PF utilisées en France sont la maturation ovocytaire in vitro (MIV), technique encore expérimentale et généralement réservée aux patientes ayant une contre-indication à la simulation hormonale, ce qui ne concerne pas les patientes atteintes d’endométriose. La congélation de tissu ovarien (fragments ou de la totalité d’un ovaire) qui consiste à prélever chirurgicalement du tissu ovarien, en général par cœlioscopie, puis à le congeler afin de conserver les follicules primordiaux présents dans le cortex ovarien, est autorisée en France et peut s’avérer utile dans certains cas d’endométriose. En effet, dans la littérature, plusieurs cas publiés, dont celui d’une équipe belge en 2005(4), ont rapporté la faisabilité de cette technique chez les femmes endométriosiques. Ainsi, Donnez et coll. ont décrit deux patientes de 25 et 27 ans, opérées d’ovariectomie unilatérale dans le cadre d’endométriomes récidivants de 8 et 9 cm respectivement. Dans le même temps opératoire, une autogreffe de cortex ovarien frais issu de l’ovaire atteint fut réalisée via une fenêtre péritonéale proche de l’ovaire controlatéral. Une cœlioscopie de second look a confirmé la viabilité avec revascularisation du greffon chez les deux patientes ainsi qu’une analyse histologique prouvant la survie des follicules primordiaux. La première patiente a par la suite obtenu une grossesse par FIV(4). Une autre équipe, Oktay et Oktem de New York, a publié en 2010(12) plusieurs cas de congélation de tissu ovarien dont un cas chez une patiente de 28 ans en insuffisance ovarienne prématurée avec endométriose ayant subi une congélation de tissu ovarien en 1998, puis une transplantation orthotopique 6 mois après ayant permis le retour de cycles ovulatoires pendant 9 mois. Cette technique apparaît donc intéressante chez les patientes atteintes d’endométriomes volumineux, récidivants, pour lesquels une ovariectomie s’impose parfois. Cependant, la réutilisation des fragments de cortex ovarien en vue d’une autogreffe (orthotopique ou à distance : hétérotopique) n’est pour le moment autorisée que dans le cadre de protocoles de recherche. Par ailleurs, les altérations du tissu ovarien au contact des endométriomes pourraient laisser présager d’une moindre reprise d’activité ovarienne après transplantation. La simulation ovarienne suivie de la congélation d’ovocytes matures par vitrification est donc la technique de choix dans ce contexte. En effet, c’est la seule qui est considérée à ce jour comme non expérimentale en PF, avec une bonne maitrise dans les centres d’AMP habitués à la vitrification et une efficacité largement démontrée en FIV classique chez les couples infertiles. Plusieurs études décrivent cette technique chez ces patientes, avec parmi les premiers Elizur et coll. qui ont publié en 2009 le cas(13) d’une patiente de 25 ans avec antécédent de 4 chirurgies itératives pour endométriose sévère, dont une ovariectomie unilatérale. L’ovaire controlatéral était indemne d’endométriome, mais à cause de la récidive de la symptomatologie algique et d’une diminution de sa réserve ovarienne avec un compte des follicules antraux à 3, il a été décidé de réaliser une PF avant d’envisager une nouvelle intervention. Trois cycles de simulation ovarienne par protocole agoniste ont permis la vitrification de 21 ovocytes matures. Il n’est cependant pas fait mention de la réutilisation de ces ovocytes. L’équipe de Garcia Velasco a publié en 2013(14) une étude comparant les résultats en simulaion ovarienne de patientes prises en charge en PF selon l’indication médicale ou non. Parmi les 560 cas non oncologiques, 38 concernaient des patientes atteintes d’endométriose, mais les particularités de ce sous-groupe n’ont pas été détaillés. Une autre étude de la même équipe rapporte en 2016(15) que 12 de ces patientes auraient réutilisé leurs ovocytes, mais également sans détail pour cette sous-catégorie. La première série de PF pour endométriose a récemment été publiée par notre équipe(19). Elle rapportait 49 patientes atteintes d’endométriose et 70 cycles de simulation ovarienne par protocole antagoniste et agoniste long. L’étude retrouve une différence significative d’ovocytes recueillis (6,8 vs 11,2 p < 0,01) et d’ovocytes matures (5,3 vs 8,3 ; p < 0,01) selon l’antécédent de chirurgie ovarienne ou non respectivement. Il n’y a pas encore de données sur la réutilisation de ces ovocytes. Choix du protocole de stimulation En général, deux types de protocoles de simulation ovarienne sont utilisés chez les patientes avec endométriose, sans recommandation d’un protocole plus que l’autre (grade C). • Un protocole dit « agoniste long ». L’administration d’un agoniste de la GnRH (d’action rapide par injections quotidiennes ou retard avec forme à libération prolongée) permet d’induire une désensibilisation hypophysaire qui, une fois induite, permet de débuter le traitement par gonadotrophines exogènes pendant une quinzaine de jours. Le déclenchement de l’ovulation se fait obligatoirement par une injection d’hCG recombinante, lorsque les follicules atteignent un diamètre de 17 mm, avec une ponction ovocytaire 36 heures après. • Un protocole « antagoniste » Un prétraitement par pilule estroprogestative est donné (grade C) pendant une vingtaine de jours afin de mettre les ovaires au repos et d’homogénéiser la cohorte folliculaire. Après quelques jours d’arrêt de la pilule, soit en début du cycle, une stimulation par gonadotrophines exogènes est instaurée. L’introduction d’un antagoniste pour prévenir une ovulation spontanée est réalisée selon la taille des follicules et le taux d’estradiol. Le déclenchement de l’ovulation peut se faire par hCG recombinante ou par une injection d’agoniste de la GnRH (via l’effet « flare up ») et la ponction est réalisée également 36 heures après. La possibilité d’utilisation de l’agoniste de la GnRH pour le déclenchement et ainsi la franche diminution des taux de syndrome d’hyperstimulation ovariennes en font un protocole de choix. Le prétraitement (analogues de la GnRH ou pilule estroprogestative) permettrait, selon la littérature, une amélioration des chances de grossesse post-FIV. Si la patiente décide avec son conjoint de conserver des embryons, un recueil de sperme est effectué le jour de la ponction avec une méthode de fécondation par FIV ou intra cytoplasmic sperm injection (ICSI) selon les caractéristiques du spermogramme, sans différence significative sur le taux de grossesse cumulé entre ces deux méthodes observées dans la littérature (NP3). Concernant le choix du protocole, le dosage et le type de gonadotrophine, il est centre-dépendant et à évaluer selon l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), la réserve ovarienne (évaluée par le CFA et l’AMH). La durée de la simulation ainsi que les doses de gonadotrophines sont ensuite adaptées en cours de simulation selon la réponse obtenue lors de la surveillance régulière par dosage des hormones (estradiol, LH, progestérone) et de la taille des follicules à l’échographie. Si un endométriome est susceptible de gêner la ponction ovarienne, celui-ci peut être drainé par voie transvaginale échoguidée, avec ou sans alcoolisation préalablement à la simulation (grade C). En revanche, il n’y a pas lieu de réaliser de chirurgie pour endométriose profonde (grade C), de kystectomie (grade B) ni même de réaliser de ponction d’endométriome par voie transvaginale (NP3) avant la FIV dans le seul but d’en améliorer les résultats. Les cycles de simulation ovarienne pourront être répétés afin de congeler suffisamment d’ovocytes matures. En effet, plus ce nombre est important, plus les chances de grossesse évolutive sont élevées. En pratique, trois ou quatre cycles sont répétés si nécessaire. L’étude de Cobo et coll.(15) rapporte un nombre d’au moins 8 à 10 ovocytes matures pour atteindre un succès raisonnable. Impact de la stimulation ovarienne sur la maladie Le CNGOF en 2017 précise avec un niveau de preuve 2 qu’il n’a pas été montré d’aggravation des symptômes, ni d’accélération de son évolution, ni d’augmentation du taux de récidive de la maladie. Cependant, ces conclusions sont tirées de la littérature et, en pratique clinique, il apparaît que les patientes présentent fréquemment une recrudescence de la symptomatologie algique (par arrêt de leurs traitements efficaces contre les douleurs mais souvent contraceptifs). Si la ponction s’avère compliquée, notamment également par la présence d’un endométriome gênant l’accessibilité aux ovaires, une anesthésie générale peut être proposée ou une éventuelle ponction d’endométriome préalable. Le risque d’abcès pelvien post-ponction, souvent décrit comme étant une des principales complications, est néanmoins très faible, allant de 0 à 1,7 %(17). Il doit être prévenu par une antibiothérapie prophylacique ainsi que l’évitement de l’effraction du kyste lors de la ponction. La patiente doit en être informée, tout comme des autres risques (syndrome d’hyperstimulation ovarienne, torsion d’annexe, hémorragie intrapéritonéale par effraction ovarienne), ce qui ne doit pas limiter l’indication de la ponction. Impact de la maladie sur la stimulation ovarienne Concernant la durée de la simulation ou la quantité d’hormones gonadotrophiques utilisées, celles-ci ne semblent pas être modifiées (Grynberg et coll., 2018). Par ailleurs, le nombre d’ovocytes recueillis semble être plus faible, notamment en cas d’endométriose sévère (NP3) et d’endométriomes gênant la ponction (par leur taille, nombre)(2). Une étude de Somigliana en 2006(18) retrouve une diminution de la réponse à la simulation ovarienne sur l’ovaire porteur de l’endométriome, d’autant plus que ce dernier est volumineux ou qu’il y en a plusieurs. Cependant, en FIV les résultats en termes de qualité embryonnaire, de taux de grossesse et de taux de naissance, ne semblent pas être affectés par l’endométriose ni par son stade (NP3)(2). Conclusion L’endométriose est une pathologie complexe, faisant intervenir plusieurs spécialistes. La potentielle infertilité causée par la maladie elle-même ou après chirurgie, souvent itérative, est bien connue. Elle devrait être prévenue au maximum par le respect des recommandations pour la pratique clinique, revues en 2017 par le CNGOF et la HAS. La PF est de plus en plus répandue dans les pratiques chez ces patientes, avec une loi de bioéthique révisée en 2011 rappelant que chaque patiente à risque d’altération de la fertilité spontanée peut en bénéficier. Il n’y a cependant aucune recommandation officielle concernant le cas de l’endométriose par manque d’études de cohorte. Une prise en charge précoce, individualisée, multidisciplinaire est alors nécessaire, avec une évocation systématique de PF suivie de sa réalisation si elle est jugée nécessaire après information des bénéfices-risques et des modalités de l’intervention. Les cas d’endométriomes volumineux, multiples, bilatéraux ou récidivants après chirurgie, sont des indications peu controversées de PF. Les autres situations doivent être discutées au cas par cas, en prenant en compte les autres facteurs d’infertilité associés, notamment l’âge de la patiente. Il est donc important que chaque spécialiste intervenant dans le parcours de ces patientes soit sensibilisé. En effet, sans les stigmatiser ni les stresser dès le plus jeune âge, une généralisation de cette pratique, lorsqu’elle est indiquée, permettrait à terme d’éviter de longs (et éprouvants) parcours en assistance médicale à la procréation pour infertilité.