Prise en charge médicale des cancers du sein chez les patientes ayant une mutation BRCA

D’autres gènes peuvent, en effet, favoriser l’apparition des cancers du sein tels que : – PALB2 ; – T53, gène suppresseur de tumeurs codant pour la protéine p53 et responsable du syndrome de Li Fraumeni qui prédispose aussi aux sarcomes, tumeurs cérébrales et hémopathies ; – PTEN, autre gène suppresseur de tumeur, responsable du syndrome, ou maladie, de Cowden prédisposant aussi aux cancers de la thyroïde et colorectaux. Indications d’une consultation d’oncogénétique à la recherche d’une prédisposition • 3 cas de cancer du sein dans la même branche parentale • 2 cas de cancer du sein dans la même branche parentale dont : – 1 bilatéral – ou 1 diagnostiqué avant 40 ans – ou 2 diagnostiqués avant 50 ans • 1 cancer du sein + 1 cancer de l’ovaire (même personne ou apparenté 1er degré côté maternel ou 1er/2e degré côté paternel) • 1 cancer du sein isolé diagnostiqué  ≤ 30 ans • 1 cancer du sein isolé triple négatif diagnostiqué ≤ 50 ans • 1 cancer du sein isolé chez l’homme • 1 cancer de l’ovaire isolé de haut grade quel que soit l’âge Quelques chiffres Dix à 15 % des femmes ayant une tumeur triple négatif (TTN) ont une mutation BRCA, alors que 60 % environ des femmes mutées BRCA1 développent une TTN. Les femmes mutées BRCA2 présentent plus souvent des tumeurs mammaires qui expriment les récepteurs hormonaux (RH). Lors du San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2016, Eccles (S2.03) a présenté les résultats de l’observatoire prospectif POSH, conduit de 2000 à 2008 dans 126 centres de soins en oncologie au Royaume-Uni, et regroupant un peu plus d e 3000 ca s d e cancers du sein infiltrant chez des femmes de moins de 40 ans au diagnostic. Les principaux enseignements sont les suivants : – 379/2 759 soit 14 % étaient porteuses d’une prédisposition BRCA ; – 53 % des femmes porteuses d’une prédisposition BRCA1 ont présenté une TTN versus 10 % dès lors qu’elles étaient mutées BRCA2, confirmant les données déjà disponibles ; – 27 et 83 % des tumeurs sont RH+ chez les patientes mutées respectivement pour BRCA1 et BRCA2 ; – après une médiane de suivi dépassant 8 ans, la survie globale est la même selon qu’il existe ou non une mutation BRCA ; autrement dit, le pronostic est indépendant du statut BRCA. Si l’on considère les femmes ayant une TTN, il existe même une tendance (cependant non significative) vers un meilleur pronostic chez celles qui portent une mutation BRCA. Rôle des protéines BRCA1 : nouvelles perspectives thérapeutiques La protéine BRCA1 est directement impliquée dans la réparation de l’ADN endommagé par des lésions ou cassures de doubles brins, causées le plus souvent par des agents exogènes. Elle intervient dans le mécanisme de réparation dit « de recombinaison homologue », qui est extrêmement fiable et fidèle. La protéine BRCA2 a une fonction similaire à celle de la BRCA1. Dès lors que l’une de ces protéines ne fonctionne pas, c’est un système de réparation dit « non homologue » (NHEJ) qui prend le relais, mais la réparation est alors moins fidèle, moins efficace, entraînant une instabilité génomique accrue, une accumulation de mutations/aberrations et donc une augmentation du risque de cancer. L’existence de ces défauts de fonctionnement de la machinerie de réparation de l’ADN pourrait être exploitée sur le plan thérapeutique avec une plus grande sensibilité attendue aux traitements qui endommagent l’ADN tels que les alkylants, dont les sels de platine. Sels de platine et traitement des cancers du sein Tout débute en 2010, quand une étude rétrospective polonaise(1) évaluant le cisplatine en traitement néo-adjuvant des cancers du sein développés chez des femmes porteuses d’une mutation BRCA a retrouvé un impressionnant taux de réponses histologiques complètes, de 83 % (10 patientes sur 12), alors que les schémas à base de MF ou d’anthracycline, avec ou sans taxane, produisaient des taux de réponses histologiques complètes bien inférieurs (22 % pour le meilleur des schémas) ! Données récentes en phase métastatique La plus solide des études est l’étude TNT, non encore publiée, mais dont les résultats ont été communiqués par A. Tutt lors du SABCS 2014. Il s’agit d’une étude de phase III randomisée qui compare en première ligne métastatique des TTN le docétaxel (traitement de référence) à du carboplatine, chez 376 femmes mais non systématiquement mutées pour l’un des gènes BRCA. L’objectif principal était de comparer le taux de réponses objectives (RO). Ce dernier apparaît très significativement majoré en faveur du bras carboplatine dès lors que la patiente est mutée pour BRCA avec un taux de RO qui passe de 33 à 68 % et une survie sans progression qui passe de 3,1 à 6,8 mois. Cette étude, ainsi que les données de l’étude BROCADE (cf. ci-dessous), est en faveur de la prescription d’un sel de platine, dès lors qu’une patiente est mutée. Données en phase néoadjuvante Aucune donnée n’est encore disponible en ce qui concerne le traitement adjuvant. Lors du San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2015, des données en sur vie de l’étude allemande GeparSixto et de l’étude CALGB 40603 ont été rapportées(2,3). • La première est une étude de phase IIb, randomisée, qui avait pour objectif principal d’évaluer, en termes de réponse histologique, l’ajout du carboplatine chez des patientes présentant soit un cancer du sein HER2+ soit triple négatif (n = 315). Le sel de platine était délivré avec un AUC de 2, de façon hebdomadaire ou non, associé à du paclitaxel et à de la doxorubi cine pendant 12 semaines. Concernant la population de patientes ayant une TTN, le taux de réponses histologiques complètes (pCR), reconnu comme marqueur de substitution de survie, était significativement plus élevé dans le bras carboplatine : 52,3 % versus 36,9 % (p = 0,005)(2). Certes, la survie sans récidive (SSR) à 3 ans est significativement majorée dans le bras carboplatine : 85,8 % versus 76,1 % (HR = 0,56 ; IC95 : 0,33- 0,96 ; p = 0,035) pour la population de patientes ayant un TTN. Toutefois, une analyse de la réponse histologique et des données en SSR à 3 ans selon le statut BRCA (muté ou pas) n’a pas permis d’obtenir les résultats escomptés. De manière inattendue, le taux de pCR chez les 50 femmes mutées pour BRCA1 n’est pas significativement augmenté, passant de 50 à 61 % avec l’adjonction du carboplatine (OR = 1,69 ; IC95 : 0,52-4,53 ; p = 0,413). Toutefois, le petit nombre de patientes ne permet pas une analyse statistique fiable, ce qui explique sans doute ce résultat. Dans la population BRCA Wild Type (non muté), le taux de pCR est, en revanche, significativement majoré par l’ajout du platine passant de 33,1 % à 50,8 % (OR = 2,09 ; IC95 : 1,24- 3,53 ; p = 0,005). En termes de SSR, les patientes non mutées qui n’ont pas reçu de carboplatine sont celles qui présentent le plus de rechutes : 31 événements chez 121 femmes. Il est toutefois majeur de souligner que, dans cette étude, il n’a pas été délivré, dans le bras contrôle, d’alkylant auquel les TTN sont très sensibles. L’effet mesuré du carboplatine est donc possiblement seulement lié à l’adjonction d’un alkylant (effet classe) et non à l’effet propre du sel de platine. • L’étude de phase II, CALGB 40603, quant à elle, concernait exclusivement des patientes ayant une TTN (n = 400) et avait également pour objectif principal d’évaluer, en termes de réponse histologique, l’intérêt de l’ajout d’un sel de platine (délivré tous les 21 jours avec un AUC de 6) à un schéma combinant 12 injections hebdomadaires de paclitaxel puis 4 cycles d’AC tous les 14 jours (dose-dense). Là aussi, le taux de pCR était supérieur dans le bras expérimental (54 % versus 41 % ; p = 0,0029)(3). De façon cohérente à nos connaissances, Sikov rapporte que la pCR est un facteur pronostique de survie globale (SG) ; à 3 ans celle-ci est de 93 % versus 73 % selon qu’une pCR a été obtenue ou non (HR = 0,20 ; IC95 : 0,11- 0,36 ; p < 0,0001). Toutefois, de manière décevante, et même si l’étude n’était construite que pour avoir une puissance suffisante pour détecter une différence en survie, le gain apporté par le carboplatine en termes de qualité de la réponse histologique ne se traduit pas en survie, que l’on considère la SSR à 3 ans (76 % versus 71 % ; IC95 : 0,58-1,22 ; p = 0,36) ou la SG à 3 ans (85 % versus 81 % ; IC95 : 0,74-1,79 ; p = 0,53). À ce jour et tenant compte des résultats de ces deux études, on ne peut pas recommander la prescription d’un sel de platine pour le traitement néoadjuvant des patientes ayant une TTN, y compris en cas de mutation BRCA, dans la mesure où un gain en survie n’est pas dé - montré. Au-delà, la question du schéma optimal d’administration du sel de platine reste débattue (hebdomadaire ou toutes les 3 semaines ?). La sous-population de femmes ayant une TTN qui pourrait ou non en bénéficier en parti culier selon le statut BRCA congénital reste également à définir. Plusieurs études de phase III, prospectives et multicentriques, intégrant le statut congénital BRCA et des études biologiques ancillaires, apporteront très sûrement des éclaircissements dans les années à venir. On ne peut qu’encourager dans l’immédiat une inclusion dans de tels essais. Inhibiteurs de PARPi : bilan et perspectives Une autre approche exploitant les défauts potentiels de réparation de l’ADN est basée sur l’utilisation des inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi). Cette famille d’enzymes est, en effet, impliquée dans la réparation des lésions simples brins de l’ADN par le mécanisme de réparation par excision de base. En cas d’inhibition de la PARP, ces lésions dégénèrent en lésions double-brin, qui ne seront pas réparées correctement si la recombinaison homologue est défectueuse, comme cela est le cas dès lors qu’il existe une mutation BRCA, réalisant le phénomène de synergie létale. Les premières données évaluant l’effet d’un PARPi dans les cancers du sein métastatiques chez des femmes mutées BRCA ont été publiées en 2010 et 2011 avec l’olaparib. Dans une étude de phase II, incluant 54 patientes, le taux de RO est de 41 % dans le groupe des patientes traitées à la dose la plus élevée(4). Toutefois, dans une autre étude, le taux de RO observé n’est que de 22 %. Lors du SABCS 2016, les résultats très attendus de l’étude BROCADE par Han et coll. (S2.05) ont été rapportés. Il s’agit d’une étude de phase II randomisée à 3 bras, conduite chez près de 300 patientes mutées ayant un cancer du sein métastatique et, pour la plupart d’entre elles, déjà pré traitées en phase avancée. Deux des bras comparaient l’association carboplatine + paclitaxel + placebo versus la même chimiothérapie + le véliparib. Cette étude est, certes, négative avec une survie sans progression (SSP) de 12,3 versus 14,1 mois, mais il faut remarquer la très bonne PFS pour des malades à 40 % TN et ayant parfois reçu des chimiothérapies en situation métastatique. Ces données confortent l’utilisation d’un sel de platine dans cette population de patientes. Du fait de la majoration des taux de RO, une phase III est en cours. De très nombreuses études sont en cours en (néo)adjuvant et en phase métastatique, évaluant l’intérêt des PARPi et, notamment, des PARPi plus spécifiques que l’olaparib ou le véliparib, tels que le rucaparib ou tucaparib. Conclusion  Les meilleurs schémas thérapeutiques (dose, molécule, association, etc.) restent à définir. Ces agents endommageant l’ADN auront-ils aussi un intérêt pour les tumeurs BRCAness (mutations somatiques de BRCA ou modifications épigéniques du promoteur) et pour les tumeurs des femmes ayant d’autres mutations que BRCA, mais qui codent aussi pour des gènes de la réparation tels que PALB2 ?