Prise en charge de l’infertilité des déficits gonadotropes chez la femme

Les principales causes génétiques et acquises de l’hypogonadisme hypogonadotrope(1) sont  schématisées dans la figure ci-dessous selon le niveau de l’atteinte : hypothalamique ou hypophysaire. La prise en charge de l’infertilité dans ce cadre dépend, d’une part, de l’étiologie de l’hypogonadisme et, d’autre part, des facteurs d’hypofertilité éventuellement associés qu’il faudra systématiquement rechercher avant d’induire l’ovulation. Figure. Principales causes génétiques et acquises des hypogonadismes hypogonadotropes. Traitements spécifiques de certaines étiologies de déficit gonadotrope Les hyperprolactinémies L’anovulation peut être secondaire à une hyperprolactinémie qui sera recherchée systématiquement du fait de sa fréquence. En effet, l’hyperprolactinémie est responsable de 20 % des anovulations et constitue donc une cause majeure d’aménorrhée avec ou sans galactorrhée. L’hyperprolactinémie entraîne un déficit gonadotrope par inhibition de la sécrétion de GnRH hypothalamique. L’étiologie non tumorale principale en dehors de la grossesse est la prise médicamenteuse (neuroleptiques notamment). En l’absence de cause médicamenteuse, l’hyperprolactinémie résulte le plus souvent d’une tumeur de la région hypothalamohypophysaire, ce qui justifie donc la réalisation d’une IRM hypophysaire à la recherche d’un processus tumoral. Cependant, le diagnostic positif d’hyperprolactinémie doit reposer sur un dosage de la prolactine de bonne qualité, reconnaissant le moins possible les macro-agrégats de prolactine responsables de fausse hyperprolactinémie ne nécessitant pas d’investigation ni de traitement (macroprolactine à rechercher si cycle régulier en particulier). Le traitement de première intension des adénomes à prolactine repose sur l’utilisation des agonistes dopaminergiques qui permet la baisse de la prolactine dès la 2e semaine de traitement et le rétablissement de cycle ovulatoire dans plus de 70 % des cas. Le traitement le plus utilisé car le mieux toléré et le plus efficace, est la cabergoline(2). Les microadénomes ne nécessitent pas de surveillance particulière pendant la grossesse. Les macroadénomes sont, eux, susceptibles d’augmenter de volume, ce qui peut entraîner selon leurs localisations des syndromes compressifs. Ils nécessitent donc une prise en charge adaptée avant et pendant la grossesse, en concertation avec les endocrinologues. Les aménorrhées hypothalamiques Les pathologies fonctionnelles sont les plus fréquentes et pourtant sous-estimées. Elles sont fréquemment en lien avec un apport calorique insuffisant ou déstructuré, souvent associé à une activité physique excessive par rapport à l’apport calorique ingéré. Cette pathologie constitue un diagnostic d’exclusion qui ne peut être retenu que devant une IRM hypophysaire normale. En cas d’anovulation d’origine hypothalamique, des mesures hygiéno-diététiques et une prise en charge psychologique sont un préalable indispensable à toute stimulation de l’ovulation. La modification de l’hygiène de vie comprend un changement quantitatif, mais aussi qualitatif des apports nutritionnels, associé à une réduction de l’activité physique si elle est excessive. L’intérêt de ces mesures doit être expliqué à la patiente afin de la motiver. En effet, une modification même modérée permet d’obtenir des ovulations spontanées dans un certain nombre de cas. Si la prise en charge nutritionnelle et comportementale ne permet pas la correction de l’anovulation et que l’état psychologique de la patiente le permet, on proposera une induction de l’ovulation. Quand le déficit est très partiel (type IIa OMS ou I de Leyendecker), on peut essayer la stimulation par citrate de clomifène qui, par son mécanisme, implique un axe gonadotrope fonctionnel et une sécrétion d’estradiol persistante. Sinon, le traitement inducteur de l’ovulation de choix est l’administration pulsatile de GnRH exogène (acétate de gonadoréline, Lutrelef®). L’administration du GnRH par la pompe se fait par voie sous-cutanée à la dose de 15 à 20 μg/pulse délivré toutes les 90 minutes. La pompe peut être maintenue pour soutenir la phase lutéale pendant 14 jours. Elle peut également être retirée une fois l’ovulation obtenue, mais un soutien de la phase lutéale est alors indispensable au moyen de 3 injections de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) 1 500 UI à 3 jours d’intervalle et/ou à l’aide de l’administration de progestérone (Utrogestan® par voie vaginale ou Duphaston®). L’efficacité clinique de la pompe à GnRH est excellente dans les cas d’anovulation d’origine suprahypophysaire(3). Les taux cumulés de grossesse après 6 cycles sont supérieurs à 90 % (tableau) sous réserve de l’absence d’autres facteurs d’infertilité qui auront été systématiquement recherchés. Ce traitement, très proche de la physiologie, est à préférer aux traitements par gonadotrophines, car il entraîne moins de grossesses multiples (8,3 % vs 15 % par gonadotrophines)(4) et demande un monitorage simplifié, destiné à vérifier le caractère ovulatoire du cycle sous pompe. À noter que l’induction de l’ovulation peut démasquer un SOPK, responsable d’un défaut de réponse à la pompe à GnRH qu’il faudra alors remplacer par les gonadotrophines. Les autres déficits gonadotropes avec prolactine normale Ils peuvent être provoqués par des pathologies hypothalamiques, hypophysaires. Les plus fréquentes sont acquises avant ou après la puberté. La crainte dans ce contexte est l’existence d’une cause tumorale ou infiltrative qui nécessite une prise en charge spécifique qui, souvent, doit précéder le traitement de l’infertilité. Les causes congénitales sont plus rares mais posent parfois un problème de conseil génétique en cas de transmission autosomique dominante. Les déficits gonadotropes d’origine hypophysaire peuvent être isolés ou faire partie d’une insuffisance antéhypophysaire globale (étiologies résumées dans la figure). L’induction de l’ovulation dans l’hypogonadisme hypogonadotrope peut faire appel à la pompe à GnRH dans certaines pathologies hypothalamiques comme le syndrome de Kallmann, ou à l’utilisation de gonadotrophines. Dans les cas d’hypogonadismes complets, on utilisera des gonadotrophines ayant une activité LH et FSH (hMG humaine : Menopur® ou Fertistart® ou une association FSHr + LHr fixe (Pergoveris®). En effet, un traitement par FSH seul induit une croissance folliculaire sans montée d’estradiol, dont la synthèse ovarienne nécessite des substrats androgéniques, synthétisés dans les cellules thécales sous la dépendance de la LH. À titre indicatif, on débutera ces traitements à des doses variant de 75 à 150 UI (selon le poids et la profondeur de l’hypogonadisme) pendant 7 jours, puis les doses seront adaptées à la croissance folliculaire évaluée par échographie pelvienne et dosage d’E2, répétés si besoin jusqu’à obtenir une croissance mono folliculaire jusqu’au stade préovulatoire. Lorsque le follicule dominant est mature (> 17 mm), l’ovulation sera déclenchée par une injection d’hCG. Dans le cas particulier du déficit gonadotrope, le soutien de la phase lutéale est nécessaire comme précédemment indiqué. Les indications principales des traitements par gonadotrophines sont : l’absence de réponse à la pompe ou les atteintes hypophysaires (secondaires à la chirurgie, à la radiothérapie, hypophysite, ou génétique…) ou encore avant AMP de type FIV ou ICSI. Le traitement inducteur de l’ovulation dans les hypogonadismes complets n’est pas toujours facile en pratique. En effet, dans le cadre de la stimulation hors FIV/ICSI, le but est d’obtenir 1 à 2 follicules dominants. Le seuil de réponse pour la croissance monofolliculaire peut être difficile à trouver : il est souvent élevé mais l’augmentation des doses doit être lente et prudente pour éviter un développement multifolliculaire fréquent dans ces situations et pourvoyeur de grossesses multiples. Lorsque la croissance folliculaire est obtenue sous stimulation, il faut, dans certains cas, réduire la dose de gonadotrophines (step down) pour limiter la croissance multifolliculaire. Par ailleurs, l’état ovarien initial de l’hypogonadisme hypogonadotrope complet est trompeur, car il peut évoquer une insuffisance ovarienne sous-jacente : le CFA initial est peu fiable car les follicules sont trop petits, les ovaires sont diminués de volume et l’AMH est basse. Rapidement, la stimulation par gonadotrophines permet de révéler la réserve folliculaire de la patiente, et normalise les taux d’AMH (Bry- Gauillard et coll., communication à la SFE 2015). Stimulation de l’ovulation dans le cadre d’une AMP lourde type FIV/ICSI Les facteurs associés d’infertilité tels que l’oligoasthénotératospermie, la pathologie tubaire ou l’endométriose sévère nécessitent de passer d’emblée en AMP lourde. Les traitements de stimulation ovarienne sont alors proches de ceux utilisés chez les femmes normo-ovulantes. Il existe 2 particularités : l’utilisation d’une gonadotrophine ayant une activité FSH et LH associée (cf. ci-dessus) et l’absence de besoin d’un agoniste ou antagoniste du GnRH pour bloquer le pic ovulatoire de LH. L’agoniste du GnRH, également, ne peut pas être utilisé pour déclencher l’ovulation en l’absence d’une hypophyse fonctionnelle. Conclusion En cas d’hypogonadisme hypogonadotrope, Il faut bien évaluer l’étiologie et typer l’hypogonadisme afin d’adapter la prise en charge. Lorsqu’elle est possible, l’administration de GnRH par pompe est à privilégier dans l’induction de l’ovulation simple (hors FIV/ICSI) du fait d’un monitorage simplifié, et du moindre risque de grossesse multiple et d’hyperstimulation. Les gonadotrophines restent précieuses dans les déficits hypophysaires, en cas d’échec de la pompe ou si besoin d’AMP lourde, mais de maniement parfois délicat.