Actualités des tumeurs HeR 2+ : résumés des pratiques, tumeur primitive et métastases

Contexte Le cancer du sein représente une entité hétérogène constituée de plusieurs types tumoraux, dont l’agressivité et le risque évolutif sont différents. On distingue en pratique clinique quotidienne 4 sous-types, basés sur la caractérisation des principaux marqueurs pronostiques et prédictifs déterminés en routine que sont les récepteurs des estrogènes (RE), de la progestérone (RP) et le récepteur HER2. Ces 4 sous-types sont les carcinomes luminaux A (RE/RP positifs avec faible activité proliférative), luminaux B (RE/RP positifs avec activité proliférative élevée), les carcinomes avec surexpression de HER2 (HER2+) et enfin les carcinomes dits « triple-négatifs » (RE, RP et HER2 négatifs). Ces distinctions sont importantes non seulement à titre pronostique, mais aussi pour déterminer le traitement médical approprié. Développements thérapeutiques On considère que 15 à 20 % des cancers du sein présentent une surexpression du récepteur du facteur de croissance HER2, ces tumeurs présentant un profil plus agressif (risque plus élevé de rechute en particulier métastatique et de décès). En revanche, le récepteur HER2 a été la première cible (en dehors des récepteurs hormonaux) accessible à une thérapie ciblée, dont le chef de file est un anticorps monoclonal, le trastuzumab (Herceptin®), apparu dans notre arsenal thérapeutique au début des années 2000. L’administration de trastuzumab permet un meilleur contrôle de la maladie et une amélioration de la survie en phase métastatique (permettant ainsi de « gommer » l’impact pronostique péjoratif du statut HER2+) et une réduction du risque de rechute et de décès en situation adjuvante. Depuis cette première étape, la poursuite de la recherche a conduit, d’une part, à mieux identifier les mécanismes de résistance au trastuzumab et les moyens de réversion possibles (entre autres par la réalisation d’un double blocage : trastuzumab + seconde thérapie ciblée anti-HER2), d’autre part, à développer d’autres médicaments ciblant HER2 : inhibiteurs de tyrosine kinase, tel le lapatinib (Tyverb®), nouveaux anticorps agissant en synergie avec le trastuzumab (pertuzumab : Perjeta®) ou thérapies innovantes sous forme d’anticorps conjugués (associant le trastuzumab à un cytotoxique, le TDM1 : Kadcyla®). Situation adjuvante Le traitement préventif des récidives après exérèse d’un cancer du sein précoce HER2+ repose sur l’administration du trastuzumab en association à la chimiothérapie adjuvante, suivie d’une période d’entretien d’une durée totale de 1 an. Ce schéma est validé par des études menées en Europe et aux États-Unis(1). Des schémas de traitement plus long (2 ans) ou plus court (6 mois) n’ont pas démontré d’avantage par rapport à ce schéma de référence(2). Une surveillance cardiaque régulière est recommandée compte tenu de la possibilité de dysfonction cardiaque transitoire (liée à l’effet antagoniste du trastuzumab sur les récepteurs HER2 présents sur les cellules myocardiques). L’association chimiothérapie-trastuzumab en adjuvant réduit de façon significative le risque relatif de rechute (23 à 52 %) et de décès (15 à 39 %). Situation métastatique (encadré) Le choix d’une thérapie ciblée et de la chimiothérapie à laquelle elle est combinée dépend du stade de l’évolution de la maladie et des traitements antérieurement administrés. • En première ligne métastatique, le traitement standard associant le trastuzumab à une chimiothérapie par taxane (paclitaxel ou docétaxel) peut depuis quelques mois être combiné au pertuzumab, qui a obtenu son AMM au vu des résultats de l’étude CLEOPATRA(3) qui a démontré une amélioration de 6 mois (18 mois versus 12 mois) de la survie sans récidive par rapport au standard par taxane + trastuzumab. • En 2e ligne après échec du trastuzumab, il a été prouvé que le maintien de la thérapie ciblée anti-HER2 (trastuzumab ou lapatinib) reste indispensable, en y associant une chimiothérapie (en particulier la capécitabine, analogue du 5FU administré sous forme de comprimés). Néanmoins, cette attitude devrait être très prochainement modifiée par l’arrivée de Kadcyla®, qui a prouvé sa supériorité sur l’association capécitabine + lapatinib dans cette situation, avec une survie sans progression de plus de 9 mois et une survie globale de 30 mois (étude EMILIA)(4). De plus, cette molécule innovante qui, grâce au trastuzumab, limite l’action de la chimiothérapie aux cellules surexprimant HER2, permet de réduire les effets secondaires du cytotoxique sur les cellules saines, évitant en particulier une alopécie. Dans des phases ultérieures de rechute, il n’existe pas de standard de traitement. La poursuite d’une thérapie ciblée anti-HER2 est recommandée, associée le plus souvent à la chimiothérapie. Néanmoins, l’association lapatinib + trastuzumab (en l’absence de chimiothérapie) peut prolonger de quelques mois l’efficacité thérapeutique chez des patientes lourdement prétraitées. Perspectives Grâce à cet arsenal thérapeutique, le pronostic des cancers surexprimant HER2 a été considérablement modifié et, en phase métastatique, le pronostic de ces femmes est devenu identique – voire meilleur – à celui des patientes traitées pour un cancer HER2 négatif. La survie de ces femmes peut dépasser 3 ans après le diagnostic initial de métastase(5) (figure).                 Survie dans une cohorte de 798 patientes ayant un cancer du sein métastasé (par sous-type) (d'après(5)). Cela impose néanmoins le maintien d’un traitement au long cours (jusqu’à plusieurs années), amenant au concept de « maladie chronique ». Cet allongement de la survie en phase métastatique semble expliquer l’émergence croissante des métastases cérébrales qui deviennent une préoccupation majeure pour la prise en charge de ces patientes. La mise au point d’une formulation sous-cutanée du trastuzumab, qui sera prochainement disponible, permettra une administration courte (injection en moins de 5 minutes) et selon une dose fixe, facilitant ainsi les conditions d’administration de ces traitements au long cours, à la fois pour les patients et pour les services de soins. Conclusion Les cancers du sein surexprimant HER2 font l’objet d’une activité intense en termes de recherche clinique et de développement de traitements innovants. Les bénéfices significatifs obtenus en phase métastatique sont actuellement en cours d’évaluation en phase (néo)adjuvante (lapatinib, pertuzumab, T-DM1), ce qui permet d’espérer un réel bénéfice sur le risque de rechute et de décès après traitement d’un cancer du sein HER2+ localisé. En parallèle, les traitements tels que le T-DM1 ou le trastuzumab sous-cutané vont contribuer à une amélioration de la qualité de vie des patientes, grâce à une réduction des effets secondaires et des contraintes liées aux traitements.