Quand traiter les CIN1 ? Faut-il traiter les CIN2 ?

Le diagnostic d’une CIN2/3 impose classiquement la réalisation d’un traitement d’exérèse. Dans cette indication, la résection à l’anse diathermique (RAD) est la méthode de choix et doit être préférée à la conisation chirurgicale ou au laser. Elle est effectivement la seule méthode qui soit à la fois simple, réalisable en ambulatoire, sous anesthésie locale, sous contrôle colposcopique direct, permettant une résection de volume parfaitement adapté, généralement inférieur à celui obtenu par conisation. Si elle augmente le risque de complications obstétricales (accouchement prématuré, petit poids de naissance et rupture prématurée des membranes), il s’agit du seul traitement d’exérèse qui n’augmente pas significativement la morbidité et la mortalité néonatale. Enfin, en l’absence d’une cautérisation trop marquée de la tranche cervicale, elle permet de conserver la possibilité d’un suivi colposcopique ultérieur en limitant le risque de colposcopie insatisfaisante par sténose de l’orifice cervical ou par une jonction pavimento-cylindrique endocervicale de type 3(1). À la différence des CIN2/3, le diagnostic d’une CIN1 ne justifie pas la mise en œuvre d’un traitement immédiat, mais ne nécessite qu’une simple surveillance. Seule la persistance de la lésion après au moins 18 mois de surveillance ou bien évidemment le diagnostic d’une aggravation de cette lésion au cours du suivi fera indiquer un traitement(2). En fait, ces recommandations résultent simplement de la mise en balance du bénéfice attendu des traitements et de la morbidité qui peut en découler. À la différence de CIN2/3 qui est un vrai facteur de risque d’apparition d’un cancer, le risque d’aggravation d’une CIN1 est faible, estimé de 2 à 11 %(3-5). Mais surtout, les CIN1 ont une probabilité de régression spontanée importante, estimée à plus de 60 % à 2 ans(2). Les récentes publications ayant mis en évidence la morbidité obstétricale des traitements d’exérèse des CIN imposent de mener une réflexion sur le traitement des patientes ayant une CIN2/3(6,7). Cette réflexion est d’autant plus nécessaire que les CIN2/3 sont diagnostiquées à un âge moyen de 29 ans, qui est celui de la fécondité maximale et l’âge de la première grossesse pour un grand nombre de femmes françaises(8). On peut, en particulier, se poser la question de la place des traitements destructeurs comme la vaporisation laser dont l’efficacité est comparable à celle des autres techniques et qui ne semble pas entraîner de réelle morbidité obstétricale(9,10). Enfin, parce que les CIN2 conservent une probabilité de régression spontanée non négligeable, on pourrait également envisager une abstention thérapeutique dans certaines indications bien sélectionnées(11,12). En réalité, nous disposons actuellement de suffisamment d’arguments pour mieux affiner les recommandations de prise en charge et de traitement des CIN. Si le diagnostic d’une CIN3 impose à lui seul un traitement d’exérèse, la prise en charge thérapeutique des CIN1 et des CIN2 ne se limite pas au simple résultat de l’analyse histologique d’une biopsie, mais doit tenir compte d’un faisceau d’arguments et en particulier de l’âge de la patiente, de l’impression colposcopique, de la taille de la zone de transformation anormale (ZTA), du type de la zone de transformation (ZT) et de la concordance des résultats du frottis cervico-utérin (FCU) et de la biopsie cervicale(10,13,14). Enfin, d’autres critères décisionnels pourraient être discutés, en particulier les résultats d’un éventuel test de génotypage de l’HPV et en particulier la mise en évidence d’une infection à HPV 16 ou 18 ou encore les résultats du marquage par la p16 ou le Ki67 L’âge des patientes L’âge des patientes est un critère important dans la prise de décision thérapeutique. • D’abord, parce que le risque de cancer et de mortalité par cancer est directement lié à l’âge et que le cancer du col est exceptionnel avant 30 ans. En France, la mortalité par cancer du col est de < 0,1/100 000/an chez les femmes de moins de 25 ans, de < 0,5/100 000/an entre 35 et 30 ans et de < 1050/100 000/an chez les femmes plus âgées. C’est d’ailleurs une des raisons qui expliquent pourquoi il est recommandé de ne pas réaliser de FCU avant 25 ans (cf. HAS). Probablement parce que le dépistage ne s’applique qu’à des pathologies fréquentes, le dépistage par FCU avant 25 ans n’a d’ailleurs jamais permis de réduire significativement la mortalité par cancer du col avant 30 ans(15). Seul le dépistage des femmes plus âgées permet de réduire significativement le risque de cancer de près de 60 % chez les femmes de plus de 40 ans et de près de 80 % pour les femmes de plus de 64 ans(15). • Ensuite, l’âge influe également directement sur la probabilité de régression spontanée des lésions. L’incidence des CIN1 est maximale, de l’ordre de 5,1/1 000, chez les femmes de 20-24 ans(16). Mais c’est aussi dans cette tranche d’âge que la probabilité de régression spontanée et complète des lésions est la plus importante. Alors que ce taux est estimé à près de 60 % tous âges confondus après un suivi de 2 ans, 61 % et 91 % des CIN1 régressent à 12 et 36 mois chez les femmes de moins de 22 ans(17). Le même constat peut être fait pour les CIN2. Pour ces patientes, le taux de régression spontanée à 2 ans serait de 40 %(18). Chez les femmes de moins de 25 ans, ce taux serait de plus de 60 % à 3 ans(19). • Enfin, si les conséquences obstétricales potentielles d’un traitement sont un réel problème pour une femme jeune, à l’évidence il n’en est pas du tout de même pour une femme de plus de 40 ans dont on sait que son risque de cancer est plus important et pour laquelle l’enjeu obstétrical n’est plus aussi prioritaire. Taille de la ZTA La taille de la ZTA (figure 1) est un critère essentiel pour la prise en charge des CIN et ceci pour deux raisons. D’abord, parce qu’il existe un lien significatif entre la taille de la ZTA et la sévérité des lésions. Plus les lésions sont sévères et plus la taille de la ZTA augmente(20). Ensuite, la taille de la lésion influe directement sur les performances diagnostiques du binôme colposcopie-biopsie cervicale(20). Plus la lésion est étendue et plus la probabilité d’erreur diagnostique et de sous-estimation de la sévérité des lésions par la biopsie cervicale est importante. La taille des lésions influerait également sur l’évolution des lésions. Dans notre expérience, à partir du suivi à 5 ans de 87 patientes traitées par vaporisation laser pour une CIN1 documentée par biopsie cervicale, le risque de récidive était d’autant plus marqué que la ZTA était de grande taille : 4,8 % pour les ZTA de < 2 quadrants vs 25 % pour les ZTA de > 3-4 quadrants (OR : 9,6 ; IC à 95 % : 1,9-49 ; p = 0,025) (données personnelles non publiées). Figure 1. Évaluaion de la taille de la zone de transformation atypique (zone rouge hachurée transversalement). Pour cela, le col est schématiquement divisé en 5 zones (dessin du haut à gauche) : 1 zone péri-orificielle et 4 quadrants. La taille de la zone de transformation atypique est évaluée en fonction du nombre de quadrants du col de l’utérus atteints : 1 (Q1), 2 (Q2), 3 (Q3) ou 4 (Q4). Une zone de transformation atypique uniquement péri-orificielle, même totalement circonférentielle doit être classée Q1. L’épithélium endocervical est schématisé par la zone hachurée par des lignes noires verticales.   Impression colposcopique et concordance des résultats du FCU et de la biopsie cervicale Les performances diagnostiques de la colposcopie sont réelles, mais limitées. Pour cette raison, le résultat de la colposcopie ne suffit pas toujours à prendre une décision thérapeutique, même s’il s’inscrit comme un des éléments clés de la prise de décision thérapeutique. La sensibilité et la spécificité de la colposcopie pour le diagnostic d’une lésion sont de 96 % et 48 % au seuil CIN1 et de 85 % et 69 % au seuil CIN2, respectivement(21). Surtout, les performances de la colposcopie sont d’autant plus marquées qu’elle est guidée par le résultat du FCU. Ainsi, la sensibilité et la spécificité de la colposcopie chute à 19 % et 96 % au seuil CIN1 et 28 % et 87 % au seuil CIN2 quand elle est utilisée comme test de dépistage sans être guidée par le FCU, respectivement(21). Globalement, plus l’impression colposcopique est inquiétante et plus les performances de la colposcopie sont bonnes, plus la probabilité de CIN2+ est importante. À l’inverse, plus la colposcopie est rassurante et plus le risque de CIN2+ est faible. Ainsi, la probabilité de CIN2+ est extrêmement faible en cas de colposcopie normale, de l’ordre de moins de 2 %(21). L’importance de la synergie du couple FCU-colposcopie est parfaitement illustrée par les résultats des études évaluant le « see and treat », c’est-à-dire la pratique d’un traitement immédiat, sans biopsie préalable, dans le même temps que celui de la colposcopie initiale s’il existe des signes de gravité à la colposcopie. Les performances du « see and treat » sont significativement moins bonnes que celles de la prise en charge classique, avec biopsie préalable des patientes vues en colposcopie après un FCU normal, mais aussi des patientes vues après un FCU ASCUS ou de bas grade. Dans ces cas, comparativement aux patientes ayant bénéficié d’une prise en charge conventionnelle, le « see and treat » expose à un risque significativement plus élevé de conisation blanche ou ne retrouvant que CIN1(22). En revanche, les performances du « see and treat » sont équivalentes à celles de la prise en charge conventionnelle des patientes ayant été vues pour un FCU de haut grade. Enfin, parmi les patientes chez lesquelles la biopsie cervicale a mis en évidence une CIN2+, le risque de diagnostic de CIN2+ sur la pièce de RAD est significativement plus important pour les patientes ayant un FCU initial de haut grade et pour les patientes pour lesquelles il existe des signes de gravité à la colposcopie(23). Ces résultats traduisent bien l’importance de la concordance des résultats du trépied FCU-colposcopie-biopsie. Un traitement d’exérèse sera nécessaire si ces trois examens concluent à une CIN3. De la même manière, une franche discordance entre les résultats de ces trois examens devra faire envisager la pratique d’une exérèse chirurgicale. Type de la ZT Les performances de la colposcopie dépendent également de la position de la limite interne de la ZT, la jonction pavimento-cylindrique. La colposcopie sera d’autant plus performante que la limite interne de la zone de transformation est entièrement exocervicale (type 1) (figure 2). Une ZT dont la limite interne est partiellement ou totalement endocervicale, mais entièrement visible, permet toujours de considérer la colposcopie comme satisfaisante, mais en limite les performances diagnostiques. À l’extrême, une jonction non entièrement visible (type 3) rend la colposcopie insatisfaisante et inapte à porter un diagnostic. Dans le cas où la biopsie cervicale conclut à une CIN1 mais la ZT est de type 3 (colposcopie insatisfaisante), le risque de CIN2+ identifié sur la pièce de RAD est estimé à 24 % et justifie donc de la pratique systématique d’un traitement d’exérèse(24). Autres facteurs   Typage viral L’utilisation d’un test HPV de génotypage en plus de la simple identification de la présence d’un HR-HPV pourrait être justifiée par le fait que les HPV 16 et 18 sont de loin les deux types d’HPV les plus agressifs parmi tous les HPV de haut risque oncogénique (HR-HPV). Ils sont effectivement les types d’HR-HPV les plus fréquemment observés en cas de CIN 2/3 ou de cancer du col de l’utérus(25,26). Comparativement aux patientes ayant une infection à HR-HPV de type différent de l’HPV 16 ou 18 et aux patientes HR-HPV négatives, celles ayant une infection à HPV 16 ou 18 ont un risque bien plus élevé de développer un jour une CIN3. L’incidence cumulée de CIN 3+ à 10 ans serait de 17,2 % (IC : 11,5-22,9) et 13,6 % (IC : 3,6-23,7) pour les patientes HPV 16 positives et celles HPV 18 positives, respectivement(27). En comparaison, ce risque serait de 3 % (IC : 1,9-4,2) pour les patientes ayant une infection à HR-HPV d’un type différent de l’HPV 16 et de l’HPV 18 et de 0,8 % (IC : 0,6-1,1) pour les patientes ayant un test HR-HPV négatif(27). En cas de CIN1, la pratique d’un test HPV classique n’a pas de réel intérêt ; celui-ci sera le plus souvent positif sans fournir d’élément utile à la décision(24). En revanche, la pratique d’un test de génotypage pourrait se discuter. La prévalence de l’HPV 16 est bien moins importante pour ces patientes que pour celles ayant une CIN2+. Celle-ci serait de 8,6 % (IC : 5,3-13,7) contre 53,8 % (IC : 48,5-59,0) et 67,8 % (IC : 63,4-71,4) pour les CIN 2/3 et les cancers, respectivement(28). On pourrait être tenté de penser que les patientes ayant une CIN1 et étant HPV 16 positives sont plus à risque de progresser vers une CIN3 et doivent donc bénéficier d’un traitement immédiat. En fait, ces patientes ont effectivement un risque plus important que les autres de développer une CIN3 à 5 ans, mais ce risque reste faible et ne suffit pas à justifier la réalisation d’un traitement. Pour les patientes ayant une CIN1 à la biopsie cervicale, et étant HR-HPV négatives, le risque de CIN3 à 5 ans est de 2 % (IC : 0,3-13,14). Ce risque est estimé à 12,7 % (IC : 8,4-19) et à 24,1 % (IC : 10,4-49,9) pour les patientes ayant une infection à HR-HPV et à HPV 16, respectivement(29). En cas de diagnostic histologique de CIN2, la mise en évidence d’une infection à HPV 16 influe, là encore, sur le devenir de ces patientes chez lesquelles la probabilité de régression spontanée de la CIN2 sera significativement plus faible que chez les autres(30). Mais comme pour les CIN1, la découverte d’une infection à HPV 16 ne devra pas faire modifier la prise en charge de ces patientes. Ainsi, les patientes ayant une CIN2 prouvée histologiquement et étant HR-HPV négatives ont un risque de CIN3 à 5 ans de 0 % (IC : NA) alors que ce risque est estimé à 34,6 % (IC : 20,5-54,5) et à 45,5 % (IC : 13,9-91,4) pour les patientes ayant une infection à HR-HPV et à HPV 16, respectivement(29). p16 et Ki67 Ces tests d’immunohistochimie servent avant tout à optimiser le diagnostic histologique des CIN. En effet, contrairement à l’idée commune, le diagnostic histologique d’une CIN reste un diagnostic subjectif, dépendant directement de l’interprétation de l’anatomopathologiste. Ceci est d’autant plus vrai que la dysplasie est de faible grade. Ainsi, la reproductibilité inter-observateur pour le diagnostic d’une CIN1 est mauvaise (kappa = 0,11) (31). Elle est médiocre pour le diagnostic d’une CIN2 (kappa = 0,2) et modérée pour le diagnostic d’une CIN3 (kappa = 0,53)(31). L’utilisation de la p16 et du Ki67 permet de mieux identifier les cellules dysplasiques au sein de l’épithélium ; leur identification ne repose alors plus sur la seule identification des modifications cellulaires, mais aussi et surtout sur leur marquage. Ainsi, l’utilisation de la p16 en histologie permet d’augmenter significativement les performances diagnostiques de l’histologie pour le diagnostic de CIN2 et 3, de diminuer de moitié le risque de faux négatif et d’améliorer significativement la reproductibilité inter-observateur, avec un kappa qui passe alors de 0,56 à 0,75 (p < 0,001)(32). Certaines études évoquent la plus grande probabilité d’aggravation des CIN1 et des CIN2 ayant un marquage franc pour la p16(33,34). En fait, plus qu’un réel marqueur prédictif, en permettant d’affiner le diagnostic des CIN1 et des CIN2, l’immunohistochimie permet probablement de mieux définir le diagnostic initial et de différencier les authentiques CIN1 et 2 des autres. Un marquage en immunohistochimie ne peut être considéré pour l’instant comme suffisamment prédictif de l’évolution de ces lésions et ne peut suffire à indiquer un traitement.   Repenser la prise en charge des CIN Mergui et coll. ont récemment proposé d’utiliser les 5 paramètres précédemment détaillés, à savoir l’âge de la patiente, l’impression colposcopique, le type de la ZT, la taille de la ZTA et la concordance des résultats du FCU et de la biopsie cervicale, pour guider la décision thérapeutique (tableau)(10,13). Pour chacun de ces 5 critères à l’exception de la taille de la ZTA qui n’en compte que 2, on considère 3 grades de sévérité croissante du risque de CIN3+ en utilisant un code de couleur basique : vert, orange et rouge. Ainsi, la décision thérapeutique ne reposerait pas exclusivement sur le résultat du couple colposcopie-biopsie, mais sur un faisceau d’arguments tenant compte de l’ensemble des facteurs connus comme ayant une influence sur le risque de CIN3+ et faisant indiquer un traitement d’exérèse. Une telle approche permet d’affiner la prise en charge en sélectionnant les patientes pour lesquelles une abstention thérapeutique avec surveillance est envisageable et celles qui nécessitent un traitement d’exérèse. • La présence d’un seul critère de grade 3 (code rouge) ou de deux critères de grade 2 (code orange) impose un traitement d’exérèse, a priori par résection à l’anse, permettant d’obtenir une analyse histologique de la pièce opératoire et de ne pas méconnaître une micro-invasion. • Un traitement destructeur ou une simple surveillance ne peut être envisagé que s’il n’existe qu’un seul critère de grade 2 (code orange), alors que les 4 autres critères sont de grade 1 (code vert) ou si tous les 5 critères sont de grade 1 (code vert) (tableau).   Conclusion Le diagnostic d’une CIN1 impose classiquement une abstention thérapeutique et la mise en œuvre d’une surveillance, alors qu’une CIN2 devra être traitée préférentiellement par RAD. Les connaissances actuelles nous obligent, non pas à modifier ces recommandations, mais à les affiner. Ainsi, la probabilité importante de régression spontanée de ces lésions, en particulier chez les femmes les plus jeunes, l’impact global de l’âge des patientes, mais aussi de critères colposcopiques comme la taille de la ZTA, le type de la ZT et l’impression colposcopique sur le risque de CIN3+, doivent être considérés lors de toute décision thérapeutique. À ceci s’ajoutent le recul progressif de l’âge de la première grossesse et la connaissance des risques obstétricaux et néonataux secondaires aux traitements d’exérèse des lésions intraépithéliales du col de l’utérus. Finalement, la prise en charge d’une CIN1 ou d’une CIN2 sera dictée non pas uniquement par le résultat de la biopsie, mais aussi par la considération de ces éléments. Une abstention thérapeutique et la mise en œuvre d’une surveillance simple sont particulièrement indiquées pour une CIN1 de petite taille, chez une femme de moins de 30 ans dont l’impression colposcopique est rassurante, sans aucun signe de gravité, avec une ZT de type 1 et une bonne concordance entre les résultats du FCU et de la biopsie. Cette attitude reste raisonnable chez une femme de moins de 40 ans ou lorsque l’impression colposcopique est intermédiaire, ou lorsque la ZT est de grande taille, ou lorsque la ZT est de type 2 ou lorsqu’il existe une petite discordance entre le FCU et la biopsie, mais à la seule et unique condition que tous les 4 autres critères soient rassurants. Enfin, même si la biopsie conclut à une CIN1, un geste d’exérèse devra être indiqué chez les patientes de plus de 40 ans et/ou en cas de ZT de type 3, ou de franche discordance entre les résultats du FCU, de la colposcopie et de la biopsie cervicale. Concernant les CIN2, si le traitement d’exérèse par RAD reste la règle, une abstention thérapeutique peut être envisagée chez les femmes de moins de 30 ans ayant une lésion de petite taille avec un ZT de type 1 et pour lesquelles les résultats du FCU, de la colposcopie et de la biopsie sont parfaitement concordants. Dans ce cas, la surveillance sera basée sur un examen colposcopique tous les 6 mois pendant 2 ans. Un traitement ne sera alors indiqué que si la lésion persiste après ce délai ou si la moindre aggravation est mise en évidence au cours du suivi colposcopique.