Grossesse : une fenêtre pour agir et rompre le cercle vicieux de l’obésité

L'étiopathogénie de l’obésité, maladie à part entière, implique des facteurs génétiques et d’autres aspects complexes et intriqués, environnementaux, comportementaux (sédentarité, suralimentation, etc.), endocrines (hypothyroïdisme, déficit en GH, hypercorticisme…) ou épigénétiques, avec la programmation métabolique dont le rôle est majeur. Cette notion a été mise en évidence par une étude portant sur une cohorte de femmes néerlandaises enceintes à la fin de la Seconde Guerre mondiale (1944)(1). Ces femmes avaient été exposées à une famine, et les chercheurs ont observé une incidence accrue de troubles métaboliques chez leurs enfants, avec une prévalence plus élevée de l’obésité. Ils en ont déduit que, au-delà de l’aspect génétique, il existait une transmission de caractères acquis, mettant ainsi en lumière l’impact à long terme des conditions environnementales pendant la grossesse sur la santé métabolique des générations suivantes. Les études postérieures ont confirmé l’importance de l’épigénétique dans le futur métabolique des enfants et les modalités de cette transmission générationnelle.   Rôle de la programmation métabolique   L’épigénétique modifie l’expression du génome, influençant ainsi la fonction cellulaire via des mécanismes impliquant l’adjonction de groupes méthyl( CH3) directement sur la double hélice d’ADN ou sur les histones, des protéines qui en modifient la configuration, influençant ainsi l’activation ou la désactivation de certains gènes. Le cycle monocarboné est au centre de ces mécanismes épigénétiques(2), et plusieurs études se sont attachées à examiner les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à l’interaction entre la nutrition, le métabolisme de la méthionine et les effets sur la santé. Les carences en certains nutriments et autres facteurs peuvent altérer l’expression de gènes spécifiques à travers ces mécanismes épigénétiques. Un exemple notable concerne les gènes tels que ceux de la leptine ou RAR-RXR (nuclear retinoic acid receptors/retinoid × receptors), qui sont respectivement liés à l’adipogenèse ou à la résistance à l’insuline. En particulier, la leptine, un régulateur du poids corporel, est impliquée dans les fonctions reproductives et développementales. La méthylation de l’ADN promoteur de la leptine régule l’expression génique de manière tissu spécifique et a été liée à des résultats défavorables lors de grossesses. Une étude suggère que le contrôle épigénétique de la leptine peut être influencé par des facteurs périnatals tels que l’obésité maternelle ou le génotype, et peut avoir des implications multigénérationnelles(3). Par conséquent, selon les connaissances, les modifications épigénétiques contribuent à façonner la réponse physiologique du corps en fonction de l’environnement nutritionnel et d’autres influences externes. D’autres études ont ultérieurement établi un lien entre l’obésité maternelle, une prise de poids gestationnelle excessive et un profil épigénétique moins favorable, ainsi qu’un profil métabolique défavorable pour la descendance. Ce constat s’étend non seulement à la période fœtale mais également au stade préconceptionnel. Une étude a même suggéré une influence du poids paternel sur la santé épigénétique et métabolique de sa descendance(4) : le poids corporel du père au moment de la conception serait associé à des schémas particuliers deméthylation de l’ADN, au poids de naissance et au score Z de l’IMC de l’enfant à 3 ans (l’enfant ayant un IMC supérieur à la moyenne pour son âge et son sexe).   Agir sur les déterminants épigénétiques et métaboliques de la santé de l’enfant   Afin d’influencer la programmation métabolique du futur enfant, quatre actions sont à envisager : réduire l’IMC avant la grossesse, gérer la prise de poids gestationnelle, instaurer des mesures hygiéno-diététiques adaptées et promouvoir l’allaitement. Le premier levier, à savoir réduire l’IMC préconceptionnel, est difficile en ce sens que, la plupart du temps, les femmes consultent une fois le test de grossesse positif. Néanmoins, toute perte de poids, même modérée, est bénéfique, au moyen des mesures hygiéno-diététiques, des thérapies comportementales voire des traitements pharmaceutiques. La chirurgie bariatrique, particulièrement bien établie dans le traitement de l’obésité de grades 2 et 3, réduit certaines complications, notamment le diabète gestationnel et l’hypertension pendant la grossesse. Cependant, son impact sur la descendance est un peu plus débattu. Une étude rétrospective israélienne souligne même une prévalence relativement moins favorable, notamment sur le plan néonatal et pédiatrique, chez les enfants issus de mères ayant subi une chirurgie bariatrique(5). Les descendants de ces femmes ainsi que ceux de femmes obèses encourent un risque accru de morbidité endocrinienne pédiatrique à long terme. Un deuxième levier dont disposent les professionnels de la santé concerne la prise de poids gestationnelle, avec un consensus sur une prise pondérale de 5 à 9 kg pour toutes les femmes enceintes obèses, quelle que soit la sévérité du surpoids. Toutefois, ces recommandations suscitent des débats, et des approches plus strictes visent une prise de poids nulle chez les patientes ayant une obésité de grade 1 voire une perte de poids de 4 à 5 kg en cas d’obésité sévère, dans l’optique de minimiser les risques de retard de croissance ou de naissance prématurée.   Mesures hygiéno-diététiques et allaitement   Le troisième levier d’intervention concerne le volet hygiéno-diététique. Une revue de la littérature a examiné le concept de la programmation précoce, un processus d’adaptation par lequel la nutrition et les facteurs environnementaux modifient les voies de développement pendant la croissance prénatale, entraînant des changements dans le métabolisme postnatal et les pathologies(6). Elle conclut en substance qu’une alimentation adéquate en calories, en protéines, en minéraux, en vitamines et en acides gras à longue chaîne est cruciale pour les fonctions cérébrales de la progéniture. La malnutrition fœtale retarderait la croissance, avec des effets néfastes sur le développement des organes. En ce qui concerne la supplémentation nutritionnelle, certains cofacteurs tels que les dérivés des folates, la bétaïne, la choline et la méthionine jouent un rôle crucial dans l’équilibre épigénétique. La consommation maternelle de ces donneurs du groupe méthyl affecterait la méthylation de l’ADN des gènes impliqués dans le métabolisme chez les nourrissons(7). Ainsi, des carences en ces éléments peuvent perturber l’équilibre épigénétique et par conséquent influencer le métabolisme de la descendance. D’après certaines études, un régime équilibré en ces différents macronutriments ainsi que la supplémentation en acide folique pourraient améliorer le profil épigénétique des générations à venir. Ces données renforcent l’idée que des interventions nutritionnelles ciblées peuvent entraîner des répercussions positivessurla programmation métabolique à long terme des générations futures. Quant à l’allaitement, il semble probable que, à travers le microbiote, il contribuerait à réduire la transmission de l’obésité. Des études, notamment une métaanalyse récente(8), suggéraient une réduction de la transmission de l’obésité de génération en génération chez les femmes qui allaitent. D’après une communication du Pr Sébastien Grandfils (CHR de Liège, Belgique), FIGO, Paris, 9-13 octobre 2023.